En fas III-studie av bevacizumab och paklitaxel i kombination med atezolizumab som en behandling för lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad hormonreceptorpositiv HER2-negativ bröstcancer (AMBITION)

Inklusionskriterier:

• Histologiskt diagnostiserad som bröstcancer (invasiv cancer).
• Histologiskt diagnostiserats som hormonreceptorpositiv (minst en av ER och PgR är positiv) och HER2-negativ. Men om det finns flera prover bör de histologiska resultaten av det senaste provet som uppfyller behörighetskriterierna (1) och (2) användas.
• Diagnostiserats med avancerad återkommande bröstcancer (antingen icke-operabel lokalt avancerad bröstcancer, återkommande bröstcancer eller bröstcancer i steg IV).
• Ålder 20 år eller äldre på registreringsdatumet. Antingen man eller kvinna är acceptabla.
• ECOG-prestandastatus (PS) på 0-2.
• Patienterna måste ha mätbara lesioner.

• Hormonrefraktära[*1] eller livshotande metastaser [*2].

  1. Hormonrefraktär: Återfall inom 2 år efter start av postoperativ endokrin behandling, eller progression inom 6 månader efter endokrin behandling för avancerad återkommande bröstcancer.
  2. Livshotande metastaser: Symtomatiska metastaser som kräver symtomatisk lindring genom akut tumörkrympning. Exempel inkluderar multipla levermetastaser, lungmetastaser, karcinomatös pleurit och karcinomatös lymfangit.
• PD-L1-status har bekräftats av ett centralt mätinstitut.
• Inga aktiva hjärnmetastaser som kräver behandling.
• Ingen historia av tidigare kemoterapibehandling för avancerad eller återkommande bröstcancer. Men om det har gått preoperativ/postoperativ kemoterapi i anamnesen inklusive paklitaxel eller docetaxel, är det acceptabelt om det har gått minst 6 månader sedan den senaste dosen.

• Det senaste laboratorietestet inom 14 dagar före inskrivningen (samma veckodag två veckor före inskrivningsdatumet är acceptabelt) måste uppfylla alla följande

  1. Neutrofilantal ≥1 500/mm^3
  2. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (Ingen blodtransfusion inom 14 dagar före datumet för blodinsamling för testet som används för registreringen)
  3. Trombocytantal ≥10×104/mm^3
  4. Totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
  5. ASAT ≤ 100 IE/L (≤ 150 IE/L om levermetastaser finns)
  6. ALT ≤ 100 IE/L (≤ 150 IE/L vid levermetastaser)
  7. Serumkreatinin ≤1,2 mg/dL
  8. PT-INR ≤ 1,5, men PT-INR ≤ 3,0 om patienten tar antikoagulantia som warfarin profylaktiskt.
  9. Urinprotein (testpappersmetod) på 1+ eller mindre

• För kvinnor i fertil ålder [*1], samtycke till preventivmedel från tidpunkten för inhämtande av samtycke till minst 6 månader efter avslutad protokollbehandling. För ammande patienter samtycker patienten till att inte amma från början av protokollbehandlingen förrän minst 6 månader efter avslutad protokollbehandling. För män samtycker de till att använda preventivmedel från början av protokollbehandlingen till minst 6 månader efter avslutad protokollbehandling [*2].

  1. Kvinnor i fertil ålder: Kvinnor som har upplevt menarche, inte har genomgått sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) och inte har genomgått klimakteriet. Klimakteriet definieras som frånvaron av menstruation i mer än 12 månader utan någon annan medicinsk orsak såsom läkemedelsadministrering.
  2. Exempel på preventivmedel: kondomer, pessar, orala preventivmedel, användning av intrauterina anordningar, etc.
• Patientens skriftliga medgivande att delta i studien har erhållits.

Exklusions kriterier:

• Aktiv multipel cancer. Följande är dock uteslutna: ①Fullständigt resekerade cancerformer: basalcellscancer, ryggradscellscancer i stadium I, intraepitelialcarcinom, intramukosal cancer, ytlig blåscancer, ② cancer i mag-tarmkanalen som har resekerats botande av ESD eller EMR, och ③ andra cancerformer inte har återkommit på mer än 5 år.
• Infektionssjukdomar som kräver systemisk behandling.
• Komplicerat aktivt gastrointestinalt sår.
• Patienter måste ha dåligt kontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck ≥150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg) trots användning av två eller flera antihypertensiva medel.
• Patienter måste ha symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina eller arytmi som kräver behandling vid tidpunkten för inskrivningen.
• Anamnes på hjärtinfarkt inom 1 år före inskrivning.
• större operation eller incisionsbiopsi eller betydande trauma inom 28 dagar före inskrivningen; placering av en CV-port anses inte vara större operation.
• Patienter med djup ventrombos eller lungemboli vid tidpunkten för inskrivningen, eller en historia av sådan inom 1 år före inskrivningen.
• Användning av antikoagulantia (förutom aspirin på 324 mg/dag eller mindre) inom 10 dagar före inskrivning.
• Patienter med en historia av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (bronchiolit obliterans, etc.), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit. Patienter med en historia av läkemedelsinducerad pneumonit som är asymtomatiska vid inskrivningstillfället kan dock inskrivas om de genomgår regelbundna lungröntgenundersökningar och noggrann uppföljning inklusive auskultation och medicinsk undersökning.
• Fynd av aktiv pneumocystit på bröst-CT. En historia av lokaliserad strålningspneumonit (fibros) inom bestrålningsområdet är dock inkluderad.
• Patienter har behandlats med atezolizumab eller andra immunkontrollpunktshämmare (t.ex. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 antikroppsläkemedel) eller immunstimulerande medel (t.ex. interferon, interleukin-2).
• Aktiv autoimmun sjukdom, immunbrist eller historia därav (t.ex. myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegeners granulomatosis, Guillassyndrom, Sjogren's syndrom, etc. .). Följande är dock inkluderade. Patienter med autoimmun hypotyreos som använder en stabil dos av sköldkörtelhormonpreparat. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo vulgaris vars symtom är begränsade till huden och vars utslag står för mindre än 10 % av kroppsytan och kontrolleras väl genom topisk applicering av enbart kortikosteroider med låg potens. Ingen akut exacerbation av den underliggande sjukdomen som kräver solaren långvågig ultraviolett terapi, metotrexat, retinoider, biologiska läkemedel, orala kalcineurinhämmare, hög potens eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna.
• Patienter som har fått ett levande försvagat vaccin inom 4 veckor före inskrivning eller förväntas behöva ett levande försvagat vaccin inom 5 månader efter avslutad protokollbehandling.
• Patienter har inte återhämtat sig från kliniskt signifikant toxicitet orsakad av tidigare behandling, förutom alopeci och grad 1 perifer neuropati.
• Överkänslighet eller kontraindikation mot någon komponent i det terapeutiska medlet, inklusive makrogolglycerolricinoleat (Cremophor®), en tillsats till paklitaxel.
• Positivt för HIV-antikroppar, HBs-antigen eller HCV-antikroppar (om HCV-antikroppar är positiva men HCV-RNA inte detekteras, är det dock inte uteslutet).
• Negativ för HBs-antigen, positiv för HBs-antikropp eller HBc-antikropp och positiv för HBV-DNA-kvantifiering.
• Kvinnor som är gravida, ammar eller kan vara gravida.
• Patienter med psykoser eller psykiatriska symtom som stör det dagliga livet och bedöms vara svåra att delta i studien.