Um estudo de fase III de bevacizumabe e paclitaxel em combinação com atezolizumabe como tratamento para câncer de mama localmente avançado irressecável ou metastático com receptor hormonal positivo HER2 negativo (AMBITION)

Critério de inclusão:

• Diagnosticado histologicamente como câncer de mama (câncer invasivo).
• Diagnosticado histologicamente como receptor de hormônio positivo (pelo menos um de ER e PgR é positivo) e HER2 negativo. No entanto, se houver várias amostras, devem ser usados ​​os resultados histológicos da amostra mais recente que atenda aos critérios de elegibilidade (1) e (2).
• Diagnosticado com câncer de mama recorrente avançado (câncer de mama avançado localmente irressecável, câncer de mama recorrente ou câncer de mama em estágio IV).
• Idade igual ou superior a 20 anos na data da inscrição. Masculino ou feminino são aceitáveis.
• Status de desempenho ECOG (PS) de 0-2.
• Os pacientes devem ter lesões mensuráveis.

• Hormônios refratários [*1] ou metástases com risco de vida [*2].

  1. Refratário a hormônios: Recorrência dentro de 2 anos após o início da terapia endócrina pós-operatória ou progressão dentro de 6 meses após a terapia endócrina para câncer de mama recorrente avançado.
  2. Metástases com risco de vida: metástases sintomáticas que requerem alívio sintomático por meio da redução urgente do tumor. Exemplos incluem múltiplas metástases hepáticas, metástases pulmonares, pleurisia carcinomatosa e linfangite carcinomatosa.
• O status PD-L1 foi confirmado por um instituto de medição central.
• Nenhuma metástase cerebral ativa que requeira tratamento.
• Sem história de tratamento quimioterápico anterior para câncer de mama avançado ou recorrente. No entanto, no caso de história de quimioterapia pré/pós-operatória, incluindo paclitaxel ou docetaxel, é aceitável que pelo menos 6 meses tenham se passado desde a última dose.

• O teste de laboratório mais recente dentro de 14 dias antes da inscrição (o mesmo dia da semana duas semanas antes da data de inscrição é aceitável) deve atender a todos os seguintes

  1. Contagem de neutrófilos ≥1.500/mm^3
  2. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (Sem transfusão de sangue nos 14 dias anteriores à data da coleta de sangue para o teste utilizado para registro)
  3. Contagem de plaquetas ≥10×104/mm^3
  4. Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL
  5. AST ≤ 100 UI/L (≤ 150 UI/L se houver metástase hepática)
  6. ALT ≤ 100 UI/L (≤ 150 UI/L em caso de metástase hepática)
  7. Creatinina sérica ≤1,2 mg/dL
  8. PT-INR ≤ 1,5, mas PT-INR ≤ 3,0 se o paciente estiver tomando anticoagulantes como varfarina profilaticamente.
  9. Proteína na urina (método do papel de teste) de 1+ ou menos

• Para mulheres com potencial para engravidar [*1], consentimento para contracepção desde o momento da obtenção do consentimento até pelo menos 6 meses após a conclusão do protocolo de tratamento. Para pacientes lactantes, a paciente concorda em não amamentar desde o início do protocolo de tratamento até pelo menos 6 meses após o término do protocolo de tratamento. Para os homens, eles concordam em usar métodos contraceptivos desde o início do protocolo de tratamento até pelo menos 6 meses após o término do protocolo de tratamento [*2].

  1. Mulheres com potencial para engravidar: Mulheres que tiveram menarca, não foram submetidas à esterilização (histerectomia ou ooforectomia bilateral) e não passaram pela menopausa. A menopausa é definida como a ausência de menstruação por mais de 12 meses sem outra razão médica, como a administração de medicamentos.
  2. Exemplos de métodos contraceptivos: preservativos, pessários, anticoncepcionais orais, uso de dispositivos intrauterinos, etc.
• Foi obtido o consentimento por escrito do paciente para participar do estudo.

Critério de exclusão:

• Câncer múltiplo ativo. No entanto, os seguintes são excluídos: ①Cânceres completamente ressecados: carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular estágio I, carcinoma intraepitelial, carcinoma intramucoso, câncer de bexiga superficial, ② câncer do trato gastrointestinal que foi ressecado curativamente por ESD ou EMR e ③ outros cânceres que não recorreram por mais de 5 anos.
• Doenças infecciosas que requerem tratamento sistêmico.
• Úlcera gastrointestinal ativa complicada.
• Os pacientes devem ter hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica ≥150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg) apesar do uso de dois ou mais agentes anti-hipertensivos.
• Os pacientes devem ter insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina instável ou arritmia que requeira tratamento no momento da inscrição.
• História de infarto do miocárdio dentro de 1 ano antes da inscrição.
• Grande cirurgia ou biópsia incisional ou trauma significativo nos 28 dias anteriores à inscrição; a colocação de uma porta CV não é considerada cirurgia de grande porte.
• Pacientes com trombose venosa profunda ou embolia pulmonar no momento da inscrição, ou história de tal dentro de 1 ano antes da inscrição.
• Uso de anticoagulantes (exceto aspirina de 324 mg/dia ou menos) nos 10 dias anteriores à inscrição.
• Pacientes com história de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (bronquiolite obliterante, etc.), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática. No entanto, os pacientes com histórico de pneumonite induzida por drogas que são assintomáticos no momento da inscrição podem ser inscritos se forem submetidos a exames regulares de radiografia de tórax e acompanhamento cuidadoso, incluindo ausculta e exame médico.
• Achados de pneumocistite ativa na TC de tórax. No entanto, uma história de pneumonite por radiação localizada (fibrose) no campo de irradiação é inclusiva.
• Os pacientes foram tratados com atezolizumabe em investigação ou outros inibidores do ponto de controle imunológico (por exemplo, anti-PD-1, anti-PD-L1, drogas de anticorpo anti-CTLA-4) ou imunoestimulantes (por exemplo, interferon, interleucina-2).
• Doença autoimune ativa, imunodeficiência ou história da mesma (por exemplo, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, etc. .). No entanto, os seguintes são inclusivos. Pacientes com hipotireoidismo autoimune que estão usando uma dose estável de preparações de hormônio tireoidiano. Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo vulgar cujos sintomas são limitados à pele e cuja erupção cutânea representa menos de 10% da área de superfície corporal e é bem controlada pela aplicação tópica de corticosteroides de baixa potência isoladamente. Nenhuma exacerbação aguda da doença subjacente exigindo terapia solaren ultravioleta de comprimento de onda longo, metotrexato, retinóides, biológicos, inibidores orais de calcineurina, alta potência ou corticosteroides orais nos últimos 12 meses.
• Pacientes que receberam uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da inscrição ou que necessitem de uma vacina viva atenuada dentro de 5 meses após a conclusão do tratamento do protocolo.
• Os pacientes não se recuperaram de toxicidade clinicamente significativa causada por terapia anterior, exceto para alopecia e neuropatia periférica de Grau 1.
• Hipersensibilidade ou contraindicação a qualquer componente do agente terapêutico, incluindo macrogol glicerol ricinoleato (Cremophor®), um aditivo ao paclitaxel.
• Positivo para anticorpos HIV, antígeno HBs ou anticorpos HCV (no entanto, se os anticorpos HCV forem positivos, mas o HCV-RNA não for detectado, ele não será excluído).
• Negativo para antígeno HBs, positivo para anticorpo HBs ou anticorpo HBc e positivo para quantificação de HBV-DNA.
• Mulheres grávidas, lactantes ou que possam estar grávidas.
• Pacientes com psicose ou sintomas psiquiátricos que interferem na vida diária e são considerados difíceis de participar do estudo.