Un estudio de fase III de bevacizumab y paclitaxel en combinación con atezolizumab como tratamiento para el cáncer de mama HER2 negativo localmente avanzado no resecable o metastásico con receptor hormonal positivo (AMBITION)

Criterios de inclusión:

• Histológicamente diagnosticado como cáncer de mama (cáncer invasivo).
• Histológicamente diagnosticado como receptor hormonal positivo (al menos uno de ER y PgR es positivo) y HER2 negativo. Sin embargo, si hay varias muestras, se deben usar los resultados histológicos de la muestra más reciente que cumpla con los criterios de elegibilidad (1) y (2).
• Con diagnóstico de cáncer de mama recurrente avanzado (ya sea cáncer de mama localmente avanzado irresecable, cáncer de mama recurrente o cáncer de mama en estadio IV).
• Tener 20 años o más a la fecha de inscripción. Se aceptan hombres o mujeres.
• Estado funcional (PS) ECOG de 0-2.
• Los pacientes deben tener lesiones medibles.

• Metástasis refractarias a hormonas [*1] o potencialmente mortales [*2].

  1. Refractario hormonal: recurrencia dentro de los 2 años posteriores al inicio de la terapia endocrina posoperatoria, o progresión dentro de los 6 meses de la terapia endocrina para el cáncer de mama recurrente avanzado.
  2. Metástasis potencialmente mortales: metástasis sintomáticas que requieren alivio sintomático a través de la reducción urgente del tumor. Los ejemplos incluyen múltiples metástasis hepáticas, metástasis pulmonares, pleuresía carcinomatosa y linfangitis carcinomatosa.
• El estado de PD-L1 ha sido confirmado por un instituto de medición central.
• Sin metástasis cerebrales activas que requieran tratamiento.
• Sin antecedentes de tratamiento previo de quimioterapia para cáncer de mama avanzado o recurrente. Sin embargo, en caso de antecedentes de quimioterapia preoperatoria/postoperatoria que incluya paclitaxel o docetaxel, es aceptable si han pasado al menos 6 meses desde la última dosis.

• La prueba de laboratorio más reciente dentro de los 14 días anteriores a la inscripción (se acepta el mismo día de la semana dos semanas antes de la fecha de inscripción) debe cumplir con todos los siguientes

  1. Recuento de neutrófilos ≥1500/mm^3
  2. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (Sin transfusión de sangre en los 14 días anteriores a la fecha de extracción de sangre para la prueba utilizada para el registro)
  3. Recuento de plaquetas ≥10×104/mm^3
  4. Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL
  5. AST ≤ 100 UI/L (≤ 150 UI/L si hay metástasis hepática)
  6. ALT ≤ 100 UI/L (≤ 150 UI/L en caso de metástasis hepática)
  7. Creatinina sérica ≤1,2 mg/dL
  8. PT-INR ≤ 1,5, pero PT-INR ≤ 3,0 si el paciente está tomando profilácticamente anticoagulantes como la warfarina.
  9. Proteína en orina (método de papel de prueba) de 1+ o menos

• Para mujeres en edad fértil [*1], consentimiento para anticoncepción desde el momento de obtener el consentimiento hasta al menos 6 meses después de completar el tratamiento del protocolo. En el caso de las pacientes lactantes, la paciente acepta no amamantar desde el inicio del tratamiento del protocolo hasta al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento del protocolo. Para los hombres, aceptan usar anticonceptivos desde el inicio del tratamiento del protocolo hasta al menos 6 meses después del final del tratamiento del protocolo [*2].

  1. Mujeres en edad fértil: mujeres que han experimentado la menarquia, no se han sometido a esterilización (histerectomía u ooforectomía bilateral) y no se han sometido a la menopausia. La menopausia se define como la ausencia de la menstruación durante más de 12 meses sin otra razón médica como la administración de medicamentos.
  2. Ejemplos de métodos anticonceptivos: condones, pesarios, anticonceptivos orales, uso de dispositivos intrauterinos, etc.
• Se ha obtenido el consentimiento por escrito del paciente para participar en el estudio.

Criterio de exclusión:

• Cáncer múltiple activo. Sin embargo, se excluyen los siguientes: ①Cánceres completamente resecados: carcinoma de células basales, carcinoma de células espinosas en estadio I, carcinoma intraepitelial, carcinoma intramucoso, cáncer de vejiga superficial, ②cáncer del tracto gastrointestinal que ha sido resecado de manera curativa mediante ESD o EMR, y ③otros cánceres que no han vuelto a aparecer durante más de 5 años.
• Enfermedades infecciosas que requieren tratamiento sistémico.
• Úlcera digestiva activa complicada.
• Los pacientes deben tener hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥150 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmHg) a pesar del uso de dos o más agentes antihipertensivos.
• Los pacientes deben tener insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable o arritmia que requiera tratamiento en el momento de la inscripción.
• Antecedentes de infarto de miocardio en el año anterior a la inscripción.
• Cirugía mayor o biopsia por incisión o trauma significativo dentro de los 28 días anteriores a la inscripción; la colocación de un puerto CV no se considera cirugía mayor.
• Pacientes con trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en el momento de la inscripción, o antecedentes de este tipo en el año anterior a la inscripción.
• Uso de anticoagulantes (excepto aspirina de 324 mg/día o menos) dentro de los 10 días anteriores a la inscripción.
• Pacientes con antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (bronquiolitis obliterante, etc.), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática. Sin embargo, los pacientes con antecedentes de neumonitis inducida por fármacos que están asintomáticos en el momento de la inscripción pueden inscribirse si se someten a exámenes regulares de rayos X de tórax y a un seguimiento cuidadoso que incluya auscultación y examen médico.
• Hallazgos de neumocistitis activa en la TC de tórax. Sin embargo, se incluye un antecedente de neumonitis por radiación localizada (fibrosis) en el campo de irradiación.
• Los pacientes han sido tratados con atezolizumab en investigación u otros inhibidores del punto de control inmunitario (p. ej., fármacos de anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4) o inmunoestimulantes (p. ej., interferón, interleucina-2).
• Enfermedad autoinmune activa, inmunodeficiencia o antecedentes de la misma (por ejemplo, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, etc. .). Sin embargo, los siguientes son incluidos. Pacientes con hipotiroidismo autoinmune que estén usando una dosis estable de preparados de hormonas tiroideas. Pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo vulgar cuyos síntomas se limitan a la piel y cuya erupción representa menos del 10 % de la superficie corporal y está bien controlada con la aplicación tópica de corticosteroides de baja potencia solos. Sin exacerbación aguda de la enfermedad subyacente que requiera terapia ultravioleta de longitud de onda larga con solaren, metotrexato, retinoides, productos biológicos, inhibidores orales de la calcineurina, corticosteroides orales o de alta potencia en los últimos 12 meses.
• Pacientes que hayan recibido una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción o que se espera que requieran una vacuna viva atenuada dentro de los 5 meses posteriores a la finalización del tratamiento del protocolo.
• Los pacientes no se han recuperado de la toxicidad clínicamente significativa causada por la terapia anterior, excepto por la alopecia y la neuropatía periférica de Grado 1.
• Hipersensibilidad o contraindicación a cualquier componente del agente terapéutico, incluido el ricinoleato de macrogol y glicerol (Cremophor®), un aditivo del paclitaxel.
• Positivo para anticuerpos contra el VIH, antígeno HBs o anticuerpos contra el VHC (sin embargo, si los anticuerpos contra el VHC son positivos pero no se detecta el ARN del VHC, no se excluye).
• Negativo para antígeno HBs, positivo para anticuerpo HBs o anticuerpo HBc y positivo para cuantificación de ADN-VHB.
• Mujeres embarazadas, lactantes o que puedan estar embarazadas.
• Pacientes con psicosis o síntomas psiquiátricos que interfieren con la vida diaria y se considera difícil participar en el estudio.