Uno studio di fase III su bevacizumab e paclitaxel in combinazione con atezolizumab come trattamento per il carcinoma mammario localmente avanzato non resecabile o metastatico positivo per il recettore ormonale HER2 negativo (AMBITION)

Criterio di inclusione:

• Istologicamente diagnosticato come cancro al seno (cancro invasivo).
• Istologicamente diagnosticato come recettore ormonale positivo (almeno uno tra ER e PgR è positivo) e HER2 negativo. Tuttavia, se sono presenti più campioni, devono essere utilizzati i risultati istologici del campione più recente che soddisfa i criteri di ammissibilità (1) e (2).
• - Diagnosi di carcinoma mammario avanzato ricorrente (carcinoma mammario localmente avanzato non resecabile, carcinoma mammario ricorrente o carcinoma mammario in stadio IV).
• Età 20 anni o più alla data di registrazione. Sono accettati maschi o femmine.
• Performance status ECOG (PS) di 0-2.
• I pazienti devono avere lesioni misurabili.

• Ormone refrattario [*1] o metastasi pericolose per la vita [*2].

  1. Ormone refrattario: recidiva entro 2 anni dall'inizio della terapia endocrina postoperatoria o progressione entro 6 mesi dalla terapia endocrina per carcinoma mammario avanzato ricorrente.
  2. Metastasi pericolose per la vita: metastasi sintomatiche che richiedono un sollievo sintomatico attraverso un'urgente riduzione del tumore. Gli esempi includono metastasi epatiche multiple, metastasi polmonari, pleurite carcinomatosa e linfangite carcinomatosa.
• Lo stato PD-L1 è stato confermato da un istituto di misurazione centrale.
• Nessuna metastasi cerebrale attiva che richieda un trattamento.
• Nessuna storia di precedente trattamento chemioterapico per carcinoma mammario avanzato o ricorrente. Tuttavia, nel caso in cui vi sia una storia di chemioterapia preoperatoria/postoperatoria comprendente paclitaxel o docetaxel, è accettabile che siano trascorsi almeno 6 mesi dall'ultima dose.

• Il test di laboratorio più recente entro 14 giorni prima dell'iscrizione (è accettabile lo stesso giorno della settimana due settimane prima della data di iscrizione) deve soddisfare tutti i seguenti

  1. Conta dei neutrofili ≥1.500/mm^3
  2. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (Nessuna trasfusione di sangue nei 14 giorni precedenti la data di prelievo del sangue per il test utilizzato per la registrazione)
  3. Conta piastrinica ≥10×104/mm^3
  4. Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dL
  5. AST ≤ 100 UI/L (≤ 150 UI/L se sono presenti metastasi epatiche)
  6. ALT ≤ 100 IU/L (≤ 150 IU/L in caso di metastasi epatiche)
  7. Creatinina sierica ≤1,2 mg/dL
  8. PT-INR ≤ 1,5, ma PT-INR ≤ 3,0 se il paziente sta assumendo anticoagulanti come il warfarin come profilassi.
  9. Proteine ​​urinarie (metodo della carta reattiva) di 1+ o inferiore

• Per le donne in età fertile [*1], consenso alla contraccezione dal momento dell'ottenimento del consenso fino ad almeno 6 mesi dopo il completamento del protocollo di trattamento. Per i pazienti che allattano, il paziente accetta di non allattare dall'inizio del protocollo di trattamento fino ad almeno 6 mesi dopo la fine del protocollo di trattamento. Per gli uomini, accettano di utilizzare la contraccezione dall'inizio del protocollo di trattamento fino ad almeno 6 mesi dopo la fine del protocollo di trattamento [*2].

  1. Donne in età fertile: donne che hanno avuto il menarca, non sono state sottoposte a sterilizzazione (isterectomia o ovariectomia bilaterale) e non sono state sottoposte a menopausa. La menopausa è definita come l'assenza di mestruazioni per più di 12 mesi senza un altro motivo medico come la somministrazione di farmaci.
  2. Esempi di metodi contraccettivi: preservativi, pessari, contraccettivi orali, uso di dispositivi intrauterini, ecc.
• È stato ottenuto il consenso scritto del paziente a partecipare allo studio.

Criteri di esclusione:

• Cancro multiplo attivo. Tuttavia, sono esclusi i seguenti: ① tumori completamente asportati: carcinoma basocellulare, carcinoma a cellule spinose di stadio I, carcinoma intraepiteliale, carcinoma intramucoso, carcinoma superficiale della vescica, ② carcinoma del tratto gastrointestinale che è stato resecato in modo curativo mediante ESD o EMR e ③ altri tumori che non si sono ripresentate per più di 5 anni.
• Malattie infettive che richiedono un trattamento sistemico.
• Ulcera gastrointestinale attiva complicata.
• I pazienti devono avere un'ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica ≥150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg) nonostante l'uso di due o più agenti antipertensivi.
• I pazienti devono avere insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile o aritmia che richiedono un trattamento al momento dell'arruolamento.
• Storia di infarto del miocardio entro 1 anno prima dell'arruolamento.
• Chirurgia maggiore o biopsia incisionale o trauma significativo entro 28 giorni prima dell'arruolamento; il posizionamento di un port CV non è considerato un intervento chirurgico importante.
• Pazienti con trombosi venosa profonda o embolia polmonare al momento dell'arruolamento, o una storia di tale entro 1 anno prima dell'arruolamento.
• Uso di anticoagulanti (eccetto l'aspirina di 324 mg/die o meno) entro 10 giorni prima dell'arruolamento.
• Pazienti con una storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (bronchiolite obliterante, ecc.), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica. Tuttavia, i pazienti con una storia di polmonite indotta da farmaci che sono asintomatici al momento dell'arruolamento possono essere arruolati se sottoposti a regolari esami radiografici del torace e un attento follow-up tra cui l'auscultazione e la visita medica.
• Reperti di pneumocistite attiva alla TC del torace. Tuttavia, è possibile includere una storia di polmonite da radiazioni localizzata (fibrosi) nel campo di irradiazione.
• I pazienti sono stati trattati con atezolizumab sperimentale o altri inibitori del checkpoint immunitario (ad es. farmaci anticorpali anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4) o immunostimolanti (ad es. interferone, interleuchina-2).
• Malattia autoimmune attiva, immunodeficienza o anamnesi (ad es. miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, ecc. .). Tuttavia, sono inclusi i seguenti. Pazienti con ipotiroidismo autoimmune che utilizzano una dose stabile di preparazioni di ormoni tiroidei. Pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine volgare i cui sintomi sono limitati alla pelle e la cui eruzione cutanea rappresenta meno del 10% della superficie corporea ed è ben controllata dall'applicazione topica dei soli corticosteroidi a bassa potenza. Nessuna esacerbazione acuta della malattia di base che richiede terapia solare con raggi ultravioletti a lunghezza d'onda lunga, metotrexato, retinoidi, farmaci biologici, inibitori orali della calcineurina, alta potenza o corticosteroidi orali negli ultimi 12 mesi.
• Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'arruolamento o che dovrebbero richiedere un vaccino vivo attenuato entro 5 mesi dal completamento del trattamento del protocollo.
• I pazienti non si sono ripresi dalla tossicità clinicamente significativa causata dalla precedente terapia, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia periferica di grado 1.
• Ipersensibilità o controindicazione a qualsiasi componente dell'agente terapeutico, incluso il macrogol glicerolo ricinoleato (Cremophor®), un additivo al paclitaxel.
• Positivo per anticorpi HIV, antigene HBs o anticorpi HCV (tuttavia, se gli anticorpi HCV sono positivi ma l'HCV-RNA non viene rilevato, non è escluso).
• Negativo per l'antigene HBs, positivo per l'anticorpo HBs o per l'anticorpo HBc e positivo per la quantificazione dell'HBV-DNA.
• Donne in gravidanza, in allattamento o che potrebbero essere incinte.
• Pazienti con psicosi o sintomi psichiatrici che interferiscono con la vita quotidiana e sono giudicati difficili da partecipare allo studio.