A bevacizumab és a paclitaxel atezolizumabbal kombinált III. fázisú vizsgálata lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus hormonreceptor-pozitív HER2 negatív emlőrák kezelésére (AMBITION)

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag mellrákként diagnosztizálták (invazív rák).
• Szövettanilag hormonreceptor pozitív (az ER és PgR közül legalább az egyik pozitív) és HER2 negatív. Ha azonban több minta van, akkor a legfrissebb, az (1) és (2) alkalmassági kritériumoknak megfelelő minta szövettani eredményeit kell használni.
• Előrehaladott visszatérő emlőrák diagnosztizálása (vagy nem reszekálható, lokálisan előrehaladott emlőrák, visszatérő emlőrák vagy IV. stádiumú emlőrák).
• 20 éves vagy idősebb a regisztráció időpontjában. Akár férfi, akár nő elfogadható.
• ECOG teljesítményállapot (PS) 0-2.
• A betegeknek mérhető elváltozásokkal kell rendelkezniük.

• Hormonrezisztens[*1] vagy életveszélyes áttétek [*2].

  1. Hormonrezisztens: A posztoperatív endokrin terápia megkezdését követő 2 éven belüli kiújulás, vagy előrehaladott, visszatérő emlőrák endokrin terápiáját követő 6 hónapon belüli progresszió.
  2. Életveszélyes áttétek: Tüneti áttétek, amelyek tüneti enyhülést igényelnek sürgős daganatzsugorodás révén. Ilyenek például a többszörös májmetasztázisok, tüdőáttétek, karcinómás mellhártyagyulladás és karcinómás lymphangitis.
• A PD-L1 állapotát egy központi mérőintézet igazolta.
• Nincsenek kezelést igénylő aktív agyi áttétek.
• Előrehaladott vagy visszatérő emlőrák esetén nem szerepelt korábban kemoterápiás kezelés. Abban az esetben azonban, ha a kórelőzményben paklitaxelt vagy docetaxelt is tartalmazó preoperatív/posztoperatív kemoterápia szerepel, ez elfogadható, ha az utolsó adag óta legalább 6 hónap eltelt.

• A beiratkozást megelőző 14 napon belüli legutóbbi laboratóriumi vizsgálatnak (a hét ugyanazon a napján, a beiratkozás időpontját megelőző két héttel elfogadható) meg kell felelnie az alábbi követelményeknek:

  1. Neutrofilszám ≥1500/mm^3
  2. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (A regisztrációhoz használt teszt vérvételének dátuma előtt 14 napon belül nem történt vérátömlesztés)
  3. Thrombocytaszám ≥10×104/mm^3
  4. Összes bilirubin ≤ 1,5 mg/dl
  5. AST ≤ 100 NE/L (≤ 150 NE/L, ha májmetasztázis van jelen)
  6. ALT ≤ 100 NE/L (≤ 150 NE/L májmetasztázis esetén)
  7. Szérum kreatinin ≤1,2 mg/dl
  8. PT-INR ≤ 1,5, de PT-INR ≤ 3,0, ha a beteg profilaktikusan véralvadásgátlót, például warfarint szed.
  9. Vizeletfehérje (tesztpapír módszer) 1+ vagy kevesebb

• Fogamzóképes nők esetében [*1] beleegyezés a fogamzásgátlásba a beleegyezés megszerzésétől számítva legalább 6 hónapig a protokollos kezelés befejezését követően. Szoptató betegek esetében a beteg vállalja, hogy a protokollos kezelés kezdetétől legalább 6 hónapig a protokollos kezelés befejezését követően nem szoptat. Férfiak esetében vállalják, hogy fogamzásgátlást alkalmaznak a protokollos kezelés kezdetétől a protokoll szerinti kezelés befejezését követő legalább 6 hónapig [*2].

  1. Fogamzóképes korú nők: Menarche-on átesett nők, akik nem estek át sterilizáláson (hysterectomia vagy bilaterális peteeltávolítás), és nem estek át menopauzán. A menopauza meghatározása szerint a menstruáció 12 hónapnál hosszabb ideig tartó hiánya egyéb egészségügyi ok, például gyógyszer beadása nélkül.
  2. Példák fogamzásgátló módszerekre: óvszer, pesszárium, orális fogamzásgátlók, méhen belüli eszközök használata stb.
• A páciens írásos beleegyezése a vizsgálatban való részvételhez megtörtént.

Kizárási kritériumok:

• Aktív többszörös rák. A következők azonban nem tartoznak ide: ①Teljesen reszekált rákok: bazálissejtes karcinóma, I. stádiumú tüskéssejtes karcinóma, intraepiteliális karcinóma, intramucosalis karcinóma, felszíni hólyagrák, ② ESD-vel vagy EMR-rel gyógyítólag reszekált gyomor-bélrendszeri rák, és ③ egyéb rákok, amelyek több mint 5 éve nem ismétlődött meg.
• Szisztémás kezelést igénylő fertőző betegségek.
• Bonyolult aktív gyomor-bélrendszeri fekély.
• Két vagy több vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása ellenére a betegeknek rosszul kontrollált magas vérnyomásban kell állniuk (a szisztolés vérnyomás ≥150 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás ≥100 Hgmm).
• A betegeknek tüneti pangásos szívelégtelenségben, instabil anginában vagy kezelést igénylő aritmiában kell lenniük a felvétel időpontjában.
• Szívinfarktus a kórelőzményben a felvételt megelőző 1 éven belül.
• Nagy műtét vagy metszés biopszia vagy jelentős trauma a felvételt megelőző 28 napon belül; a CV port elhelyezése nem számít nagy műtétnek.
• Mélyvénás trombózisban vagy tüdőembóliában szenvedő betegek a felvétel időpontjában, vagy ilyen a kórelőzményben a felvételt megelőző 1 éven belül.
• Véralvadásgátló szerek (kivéve a 324 mg/nap vagy kevesebb aszpirint) alkalmazása a felvételt megelőző 10 napon belül.
• Olyan betegek, akiknek anamnézisében idiopátiás tüdőfibrózis szerepel, tüdőgyulladás (bronchiolitis obliterans stb.), gyógyszer okozta tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás. Mindazonáltal olyan betegeket is be lehet vonni, akiknek a kórelőzményében gyógyszer okozta tüdőgyulladás szerepel, és akik a felvétel időpontjában tünetmentesek, ha rendszeres mellkasröntgen-vizsgálaton és gondos nyomon követésben részesülnek, beleértve a meghallgatást és az orvosi vizsgálatot.
• Aktív pneumocystitis leletei mellkasi CT-n. A besugárzási területen előforduló lokalizált sugárfertőzés (fibrosis) anamnézisében azonban nem szerepel.
• A betegeket vizsgálati atezolizumabbal vagy más immunellenőrzési pont inhibitorokkal (például anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 antitest-gyógyszerekkel) vagy immunstimulánsokkal (például interferon, interleukin-2) kezelték.
• Aktív autoimmun betegség, immunhiány vagy anamnézisben (pl. myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjogren-szindróma, Guillain-Barré-szindróma stb. .). A következők azonban nem foglalhatók bele. Autoimmun hypothyreosisban szenvedő betegek, akik stabil dózisú pajzsmirigyhormon-készítményt szednek. Ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy vitiligo vulgarisban szenvedő betegek, akiknek tünetei a bőrre korlátozódnak, és akiknél a kiütések a testfelület kevesebb mint 10%-át teszik ki, és csak alacsony hatásfokú kortikoszteroidok helyi alkalmazásával jól kontrollálhatók. Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapbetegség akut súlyosbodása, amely hosszú hullámhosszú szolaren ultraibolya terápiát, metotrexátot, retinoidokat, biológiai szereket, orális kalcineurin inhibitorokat, nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényel.
• Azok a betegek, akik a beiratkozást megelőző 4 héten belül élő attenuált vakcinát kaptak, vagy akiknek várhatóan élő, legyengített vakcinára lesz szükségük a protokoll kezelés befejezését követő 5 hónapon belül.
• A betegek nem gyógyultak fel a korábbi terápia által okozott klinikailag jelentős toxicitásból, kivéve az alopeciát és az 1. fokozatú perifériás neuropátiát.
• A terápiás szer bármely összetevőjével szembeni túlérzékenység vagy ellenjavallat, beleértve a makrogol-glicerin-ricinoleátot (Cremophor®), amely a paklitaxel adalékanyaga.
• Pozitív HIV antitestekre, HBs antigénre vagy HCV antitestekre (ha azonban a HCV antitestek pozitívak, de HCV-RNS nem mutatható ki, ez nem kizárt).
• Negatív a HBs antigénre, pozitív a HBs antitestre vagy HBc antitestre, és pozitív a HBV-DNS mennyiségi meghatározására.
• Terhes, szoptató vagy esetleg terhes nők.
• A mindennapi életet zavaró pszichózisban vagy pszichiátriai tünetekben szenvedő betegek, akikről úgy ítélik meg, hogy nehéz részt venni a vizsgálatban.