Badanie fazy III bewacyzumabu i paklitakselu w skojarzeniu z atezolizumabem w leczeniu miejscowo zaawansowanego, nieoperacyjnego lub przerzutowego raka piersi z dodatnim receptorem hormonalnym HER2 i ujemnym wynikiem (AMBITION)

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie rozpoznany jako rak piersi (rak inwazyjny).
• Histologicznie zdiagnozowany jako dodatni pod względem receptora hormonalnego (co najmniej jeden z ER i PgR jest dodatni) i HER2 ujemny. Jeżeli jednak jest wiele próbek, należy wykorzystać wyniki histologiczne najnowszego preparatu, który spełnia kryteria kwalifikowalności (1) i (2).
• Zdiagnozowano zaawansowanego, nawracającego raka piersi (nieresekcyjnego miejscowo zaawansowanego raka piersi, nawrotowego raka piersi lub raka piersi w stadium IV).
• Wiek 20 lat lub więcej w dniu rejestracji. Dopuszczalny jest zarówno mężczyzna, jak i kobieta.
• Stan sprawności ECOG (PS) 0-2.
• Pacjenci muszą mieć mierzalne zmiany chorobowe.

• Hormonooporne[*1] lub zagrażające życiu przerzuty [*2].

  1. Hormonooporny: nawrót w ciągu 2 lat od rozpoczęcia pooperacyjnej terapii hormonalnej lub progresja w ciągu 6 miesięcy od terapii hormonalnej w przypadku zaawansowanego, nawrotowego raka piersi.
  2. Przerzuty zagrażające życiu: Objawowe przerzuty, które wymagają złagodzenia objawów poprzez pilne zmniejszenie guza. Przykłady obejmują liczne przerzuty do wątroby, przerzuty do płuc, rakowe zapalenie opłucnej i rakowe zapalenie naczyń chłonnych.
• Status PD-L1 został potwierdzony przez centralny instytut pomiarowy.
• Brak aktywnych przerzutów do mózgu wymagających leczenia.
• Brak historii wcześniejszego leczenia chemioterapią zaawansowanego lub nawrotowego raka piersi. Jednak w przypadku chemioterapii przed/pooperacyjnej w wywiadzie, w tym paklitakselu lub docetakselu, dopuszczalne jest, aby od ostatniej dawki minęło co najmniej 6 miesięcy.

• Ostatnie badanie laboratoryjne przeprowadzone w ciągu 14 dni przed włączeniem (dopuszczalny jest ten sam dzień tygodnia dwa tygodnie przed datą włączenia) musi spełniać wszystkie poniższe kryteria

  1. Liczba neutrofilów ≥1500/mm^3
  2. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (brak transfuzji krwi w ciągu 14 dni przed terminem pobrania krwi do badania użytego do rejestracji)
  3. Liczba płytek krwi ≥10×104/mm^3
  4. Bilirubina całkowita ≤ 1,5 mg/dl
  5. AspAT ≤ 100 j.m./l (≤ 150 j.m./l, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
  6. AlAT ≤ 100 j.m./l (≤ 150 j.m./l w przypadku przerzutów do wątroby)
  7. Kreatynina w surowicy ≤1,2 mg/dl
  8. PT-INR ≤ 1,5, ale PT-INR ≤ 3,0, jeśli pacjent przyjmuje profilaktycznie leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna.
  9. Białko w moczu (metoda papierkowa) 1+ lub mniej

• W przypadku kobiet w wieku rozrodczym [*1] zgoda na antykoncepcję od momentu uzyskania zgody do co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu protokołu leczenia. W przypadku pacjentek karmiących piersią pacjentka zgadza się nie karmić piersią od rozpoczęcia leczenia protokołem do co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia protokołem. W przypadku mężczyzn zgadzają się na stosowanie antykoncepcji od rozpoczęcia leczenia protokołem do co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia protokołem [*2].

  1. Kobiety w wieku rozrodczym: kobiety, które doświadczyły pierwszej miesiączki, nie przeszły sterylizacji (histerektomii lub obustronnego wycięcia jajników) i nie przeszły menopauzy. Menopauzę definiuje się jako brak miesiączki przez ponad 12 miesięcy bez innej przyczyny medycznej, takiej jak przyjmowanie leków.
  2. Przykłady metod antykoncepcyjnych: prezerwatywy, pessaria, doustne środki antykoncepcyjne, stosowanie wkładek wewnątrzmacicznych itp.
• Uzyskano pisemną zgodę pacjentki na udział w badaniu.

Kryteria wyłączenia:

• Aktywny rak mnogi. Jednakże wykluczone są: ①Całkowicie usunięte nowotwory: rak podstawnokomórkowy, rak kolczystokomórkowy w stadium I, rak śródnabłonkowy, rak śródśluzówkowy, powierzchowny rak pęcherza moczowego, ② rak przewodu pokarmowego, który został wyleczony za pomocą ESD lub EMR oraz ③ inne nowotwory, które nie powtarzają się od ponad 5 lat.
• Choroby zakaźne wymagające leczenia ogólnoustrojowego.
• Skomplikowany czynny wrzód żołądkowo-jelitowy.
• Pacjenci muszą mieć źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg) pomimo stosowania dwóch lub więcej leków przeciwnadciśnieniowych.
• Pacjenci muszą mieć objawową zastoinową niewydolność serca, niestabilną dusznicę bolesną lub arytmię wymagającą leczenia w momencie włączenia do badania.
• Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 1 roku przed włączeniem do badania.
• Poważna operacja lub biopsja nacięcia lub poważny uraz w ciągu 28 dni przed włączeniem; umieszczenie portu CV nie jest uważane za poważną operację.
• Pacjenci z zakrzepicą żył głębokich lub zatorowością płucną w momencie włączenia do badania lub w wywiadzie w ciągu 1 roku przed włączeniem.
• Stosowanie antykoagulantów (z wyjątkiem aspiryny w dawce 324 mg/dzień lub mniejszej) w ciągu 10 dni przed włączeniem.
• Pacjenci z idiopatycznym włóknieniem płuc w wywiadzie, organizującym się zapaleniem płuc (zarostowe zapalenie oskrzelików itp.), polekowym zapaleniem płuc lub idiopatycznym zapaleniem płuc. Jednak pacjenci z zapaleniem płuc wywołanym przez leki w wywiadzie, u których nie występują żadne objawy w momencie włączenia do badania, mogą zostać włączeni do badania, jeśli będą poddawani regularnym badaniom rentgenowskim klatki piersiowej i starannej obserwacji, w tym osłuchiwaniu i badaniom lekarskim.
• Stwierdzenie aktywnego zapalenia płuc w CT klatki piersiowej. Jednak historia zlokalizowanego popromiennego zapalenia płuc (zwłóknienia) w polu napromieniowania jest wykluczona.
• Pacjenci byli leczeni atezolizumabem lub innymi inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego (np. anty-PD-1, anty-PD-L1, przeciwciałami anty-CTLA-4) lub lekami immunostymulującymi (np. interferonem, interleukiną-2).
• Czynna choroba autoimmunologiczna, niedobór odporności lub ich historia (np. myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjogrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane itp.) .). Następujące elementy są jednak wykluczone. Pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy stosujący stałe dawki preparatów hormonów tarczycy. Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem pospolitym, u których objawy ograniczają się do skóry, a wysypka zajmuje mniej niż 10% powierzchni ciała i jest dobrze kontrolowana przez miejscowe stosowanie samych kortykosteroidów o małej sile działania. Brak ostrego zaostrzenia choroby podstawowej wymagającej terapii ultrafioletem o długich falach solaren, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny, silnego działania lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
• Pacjenci, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed włączeniem lub oczekuje się, że będą wymagać żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 5 miesięcy od zakończenia leczenia zgodnego z protokołem.
• Pacjenci nie ustąpili po klinicznie istotnej toksyczności spowodowanej wcześniejszą terapią, z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej stopnia 1.
• Nadwrażliwość lub przeciwwskazanie na którykolwiek składnik środka leczniczego, w tym rycynooleinian makrogolu glicerolu (Cremophor®), dodatek do paklitakselu.
• Pozytywny wynik na obecność przeciwciał HIV, antygenu HBs lub przeciwciał HCV (jeśli jednak przeciwciała HCV są pozytywne, ale nie wykryto HCV-RNA, nie jest to wykluczone).
• Ujemny dla antygenu HBs, dodatni dla przeciwciała HBs lub przeciwciała HBc i dodatni dla oznaczenia ilościowego HBV-DNA.
• Kobiety w ciąży, karmiące lub mogące być w ciąży.
• Pacjenci z psychozą lub objawami psychiatrycznymi, które zakłócają codzienne życie i są oceniani jako trudni do udziału w badaniu.