Et fase III-studie af bevacizumab og paclitaxel i kombination med atezolizumab som en behandling af lokalt avanceret inoperabel eller metastatisk hormonreceptor-positiv HER2 negativ brystkræft (AMBITION)

Inklusionskriterier:

• Histologisk diagnosticeret som brystkræft (invasiv cancer).
• Histologisk diagnosticeret som hormonreceptor positiv (mindst én af ER og PgR er positiv) og HER2 negativ. Men hvis der er flere prøver, skal de histologiske resultater af den seneste prøve, der opfylder berettigelseskriterierne (1) og (2), anvendes.
• Diagnosticeret med fremskreden tilbagevendende brystkræft (enten ikke-operabel lokalt fremskreden brystkræft, tilbagevendende brystkræft eller stadium IV brystkræft).
• Alder 20 år eller ældre på registreringsdatoen. Enten mænd eller kvinder er acceptable.
• ECOG-ydelsesstatus (PS) på 0-2.
• Patienter skal have målbare læsioner.

• Hormonrefraktære[*1] eller livstruende metastaser [*2].

  1. Hormonrefraktær: Tilbagefald inden for 2 år efter start af postoperativ endokrin behandling eller progression inden for 6 måneder efter endokrin behandling for fremskreden recidiverende brystkræft.
  2. Livstruende metastaser: Symptomatiske metastaser, der kræver symptomatisk lindring gennem akut tumorsvind. Eksempler inkluderer multiple levermetastaser, lungemetastaser, carcinomatøs pleuritis og carcinomatøs lymfangitis.
• PD-L1 status er bekræftet af et centralt måleinstitut.
• Ingen aktive hjernemetastaser, der kræver behandling.
• Ingen historie med tidligere kemoterapibehandling for fremskreden eller tilbagevendende brystkræft. Men i tilfælde af, at en anamnese med præoperativ/postoperativ kemoterapi inklusive paclitaxel eller docetaxel, er det acceptabelt, hvis der er gået mindst 6 måneder siden sidste dosis.

• Den seneste laboratorietest inden for 14 dage før tilmelding (samme dag i ugen to uger før tilmeldingsdatoen er acceptabel) skal opfylde alle følgende

  1. Neutrofiltal ≥1.500/mm^3
  2. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (Ingen blodtransfusion inden for 14 dage før datoen for blodopsamling for den test, der blev brugt til registrering)
  3. Blodpladeantal ≥10×104/mm^3
  4. Total bilirubin ≤ 1,5 mg/dL
  5. AST ≤ 100 IE/L (≤ 150 IE/L, hvis levermetastaser er til stede)
  6. ALT ≤ 100 IE/L (≤ 150 IE/L i tilfælde af levermetastaser)
  7. Serumkreatinin ≤1,2 mg/dL
  8. PT-INR ≤ 1,5, men PT-INR ≤ 3,0, hvis patienten tager antikoagulantia såsom warfarin profylaktisk.
  9. Urinprotein (testpapirmetode) på 1+ eller mindre

• For kvinder i den fødedygtige alder [*1], samtykke til prævention fra tidspunktet for opnåelse af samtykke indtil mindst 6 måneder efter afslutning af protokolbehandlingen. For ammende patienter indvilliger patienten i ikke at amme fra start af protokolbehandling før mindst 6 måneder efter afslutning af protokolbehandling. For mænd er de enige om at bruge prævention fra start af protokolbehandling indtil mindst 6 måneder efter afslutning af protokolbehandling [*2].

  1. Kvinder i den fødedygtige alder: Kvinder, der har oplevet menarche, ikke har gennemgået sterilisering (hysterektomi eller bilateral oophorektomi) og ikke har gennemgået overgangsalderen. Overgangsalderen er defineret som fravær af menstruation i mere end 12 måneder uden en anden medicinsk årsag såsom lægemiddeladministration.
  2. Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder: kondomer, pessarer, orale præventionsmidler, brug af intrauterint udstyr mv.
• Patientens skriftlige samtykke til at deltage i undersøgelsen er indhentet.

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv multipel kræft. Følgende er dog udelukket: ①Fuldstændig resekteret cancer: basalcellecarcinom, stadium I spinøscellecarcinom, intraepitelial carcinom, intramucosal carcinom, overfladisk blærekræft, ② cancer i mave-tarmkanalen, der er blevet kurativt resekeret af ESD eller EMR, og ③ andre kræftformer ikke er gentaget i mere end 5 år.
• Infektionssygdomme, der kræver systemisk behandling.
• Kompliceret aktivt mave-tarmsår.
• Patienter skal have dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg) på trods af brugen af ​​to eller flere antihypertensiva.
• Patienter skal have symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina eller arytmi, der kræver behandling på tidspunktet for indskrivning.
• Anamnese med myokardieinfarkt inden for 1 år før indskrivning.
• Større operation eller incisionsbiopsi eller betydelig traume inden for 28 dage før tilmelding; placering af en CV-port betragtes ikke som større operation.
• Patienter med dyb venetrombose eller lungeemboli på indskrivningstidspunktet, eller en historie med sådan inden for 1 år før indskrivning.
• Brug af antikoagulantia (undtagen aspirin på 324 mg/dag eller mindre) inden for 10 dage før tilmelding.
• Patienter med en historie med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (bronchiolitis obliterans osv.), lægemiddelinduceret pneumonitis eller idiopatisk pneumonitis. Patienter med en historie med lægemiddelinduceret pneumonitis, som er asymptomatiske på indskrivningstidspunktet, kan dog indskrives, hvis de gennemgår regelmæssige røntgenundersøgelser af thorax og omhyggelig opfølgning inklusive auskultation og lægeundersøgelse.
• Fund af aktiv pneumocystitis på CT-thorax. En historie med lokaliseret strålingspneumonitis (fibrose) i bestrålingsområdet er dog inkluderet.
• Patienter er blevet behandlet med atezolizumab eller andre immuncheckpoint-hæmmere (f.eks. anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 antistoflægemidler) eller immunstimulerende midler (f.eks. interferon, interleukin-2).
• Aktiv autoimmun sygdom, immundefekt eller historie herom (f.eks. myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid-antistofsyndrom, Wegeners granulomatose, Guillas-syndrom, Sjogren's syndrom, scrollerinsyndrom, etc. .). Følgende er dog inkluderet. Patienter med autoimmun hypothyroidisme, som bruger en stabil dosis af thyreoideahormonpræparater. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo vulgaris, hvis symptomer er begrænset til huden, og hvis udslæt udgør mindre end 10 % af kropsoverfladen og er godt kontrolleret ved topisk påføring af lavpotente kortikosteroider alene. Ingen akut forværring af den underliggende sygdom, der kræver solaren langbølgelængde ultraviolet terapi, methotrexat, retinoider, biologiske lægemidler, orale calcineurinhæmmere, høj styrke eller orale kortikosteroider inden for de seneste 12 måneder.
• Patienter, der har modtaget en levende svækket vaccine inden for 4 uger før indskrivning eller forventes at have behov for en levende svækket vaccine inden for 5 måneder efter afslutning af protokolbehandling.
• Patienter er ikke kommet sig efter klinisk signifikant toksicitet forårsaget af tidligere behandling, bortset fra alopeci og grad 1 perifer neuropati.
• Overfølsomhed eller kontraindikation over for en hvilken som helst komponent i det terapeutiske middel, inklusive macrogolglycerolricinoleat (Cremophor®), et tilsætningsstof til paclitaxel.
• Positiv for HIV-antistoffer, HBs-antigen eller HCV-antistoffer (men hvis HCV-antistoffer er positive, men HCV-RNA ikke påvises, er det dog ikke udelukket).
• Negativ for HBs-antigen, positiv for HBs-antistof eller HBc-antistof og positiv for HBV-DNA-kvantificering.
• Kvinder, der er gravide, ammer eller kan være gravide.
• Patienter med psykose eller psykiatriske symptomer, der forstyrrer dagligdagen og vurderes at være svære at deltage i undersøgelsen.