Seclidemstat et Azacitidine pour le traitement du syndrome myélodysplasique ou de la leucémie myélomonocytaire chronique

Critère d'intégration:

• Âge >= 18 ans car le syndrome myélodysplasique (SMD) est une maladie très rare en pédiatrie

• Diagnostic de SMD ou de leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS) et :

  • MDS avec int-1, int-2 ou risque élevé selon l'International Prognostic Scoring System (IPSS), ou CMML-1/CMML-2, LMMC myéloproliférative (globules blancs [WBC] >= 13 x 10^9/L) ou CMML-0 avec des caractéristiques moléculaires à haut risque (mutations connues dans ASXL1, SETBP1, RUNX1, NRAS, TP53 ou plus de 3 mutations).
  • Aucune réponse après 6 cycles d'azacitidine, de décitabine, de guadécitabine, d'ASTX030 ou d'ASTX727 ou rechute ou progression après n'importe quel nombre de cycles
• Créatinine sérique =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine >= 50 ml/min pour les patients ayant des taux de créatinine > 1,5 x LSN
• Fonction hépatique adéquate avec bilirubine totale < 2 x LSN (permettra moins de 5 x LSN si syndrome de Gilbert à la discrétion de l'investigateur)
• Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) = < 3 x LSN
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Le patient (ou son représentant légalement autorisé) doit avoir signé un document de consentement éclairé indiquant que le patient comprend le but et les procédures requises pour l'étude et est disposé à participer à l'étude
• L'hydroxyurée préalable pour le contrôle de la leucocytose ou l'utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques (par exemple, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF], le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages [GM-CSF], Procrit, Aranesp, les thrombopoïétines) est autorisée à tout moment avant ou pendant l'étude si cela est considéré comme étant dans le meilleur intérêt du patient

Critère d'exclusion:

• Infection non contrôlée ne répondant pas adéquatement aux antibiotiques appropriés
• Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % par échocardiogramme ou acquisition multiple (MUGA)
• Antécédents d'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois ou angor instable/non contrôlé ou antécédents d'arythmies ventriculaires sévères et/ou non contrôlées
• Intervalle QT corrigé au départ par la formule de Fridericia (QTcF) (Fridericia) >= 450 ms et syndrome du QT long ou antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital

• Reçoit actuellement l'une des substances suivantes et ne peut pas être interrompu 14 jours pour les inhibiteurs du CYP avant le cycle 1 jour 1 :

  • Inhibiteurs ou inducteurs modérés ou puissants des principales isoenzymes CYP, y compris le pamplemousse, les hybrides de pamplemousse, les pomelos, les caramboles et les oranges de Séville
  • Inhibiteurs ou inducteurs modérés ou puissants des principaux transporteurs de médicaments
  • Substrats du CYP3A4/5 à index thérapeutique étroit
• Patientes enceintes ou allaitantes
• Les patientes en âge de procréer qui ne veulent pas suivre les exigences en matière de contraception (y compris l'utilisation du préservatif pour les hommes avec des partenaires sexuels, et pour les femmes : contraceptifs oraux sur ordonnance [pilules contraceptives], injections contraceptives, dispositifs intra-utérins [DIU], méthode à double barrière [gelée spermicide] ou mousse avec préservatifs ou diaphragme], patch contraceptif ou stérilisation chirurgicale) tout au long de l'étude
• Patientes ayant un potentiel de reproduction qui n'ont pas de test de grossesse négatif à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta-gonadotrophine chorionique humaine [HCG]) dans l'urine ou le sang lors du dépistage
• Patients recevant tout autre agent expérimental concomitant ou chimiothérapie, radiothérapie ou immunothérapie
• Preuve de maladie du greffon contre l'hôte ou greffe allogénique (allo) de cellules souches antérieure dans les 6 mois suivant le cycle 1 jour 1 ou recevant des immunosuppresseurs à la suite d'une procédure de cellules souches
• Patients connus pour être positifs pour l'expression de l'antigène de surface de l'hépatite B ou avec une infection active par l'hépatite C (positifs par réaction en chaîne par polymérase ou sous traitement antiviral pour l'hépatite C au cours des 6 derniers mois). Les patients ayant des antécédents de maladie due au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont également exclus de l'étude