Seclidemstat e Azacitidina per il trattamento della sindrome mielodisplastica o della leucemia mielomonocitica cronica

Criterio di inclusione:

• Età >= 18 anni poiché la sindrome mielodisplastica (MDS) è una malattia molto rara in ambito pediatrico

• Diagnosi di MDS o leucemia mielomonocitica cronica (CMML) secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e:

  • MDS con int-1, int-2 o ad alto rischio secondo l'International Prognostic Scoring System (IPSS) o CMML-1/CMML-2, CMML mieloproliferativo (globuli bianchi [WBC] >= 13 x 10^9/L) o CMML-0 con caratteristiche molecolari ad alto rischio (mutazioni note in ASXL1, SETBP1, RUNX1, NRAS, TP53 o più di 3 mutazioni).
  • Nessuna risposta dopo 6 cicli di azacitidina, decitabina, guadecitabina, ASTX030 o ASTX727 o recidiva o progressione dopo qualsiasi numero di cicli
• Creatinina sierica =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN) O clearance della creatinina >= 50 ml/min per pazienti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN
• Funzionalità epatica adeguata con bilirubina totale <2 x ULN (consentirà meno di 5 x ULN se la sindrome di Gilbert a discrezione dello sperimentatore)
• Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) =< 3 x ULN
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Il paziente (o il rappresentante legalmente autorizzato del paziente) deve aver firmato un documento di consenso informato indicando che il paziente comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio ed è disposto a partecipare allo studio
• L'idrossiurea precedente per il controllo della leucocitosi o l'uso di fattori di crescita ematopoietici (ad es. fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF], fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi [GM-CSF], Procrit, Aranesp, trombopoietine) è consentito in qualsiasi momento prima o durante lo studio se considerato nel migliore interesse del paziente

Criteri di esclusione:

• Infezione incontrollata che non risponde adeguatamente agli antibiotici appropriati
• Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV secondo la New York Heart Association (NYHA) o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% mediante ecocardiogramma o scansione con acquisizione multigated (MUGA)
• Storia di infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi o angina pectoris instabile/non controllata o storia di aritmie ventricolari gravi e/o non controllate
• Intervallo QT corretto al basale secondo la formula di Fridericia (QTcF) (Fridericia) >= 450 msec e sindrome del QT lungo o storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita

• Attualmente riceve una delle seguenti sostanze e non può essere interrotto 14 giorni per gli inibitori del CYP prima del ciclo 1 giorno 1:

  • Inibitori o induttori moderati o forti dei principali isoenzimi CYP, tra cui pompelmo, ibridi di pompelmo, pomelo, carambola e arance di Siviglia
  • Inibitori o induttori moderati o forti dei principali trasportatori di farmaci
  • Substrati di CYP3A4/5 con un indice terapeutico ristretto
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento
• Pazienti con potenziale riproduttivo che non sono disposti a seguire i requisiti contraccettivi (incluso l'uso del preservativo per i maschi con partner sessuali e per le femmine: contraccettivi orali prescritti [pillola anticoncezionale], iniezioni contraccettive, dispositivi intrauterini [IUD], metodo a doppia barriera [gelatina spermicida o schiuma con preservativi o diaframma], cerotto contraccettivo o sterilizzazione chirurgica) durante lo studio
• Pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo che non hanno un test di gravidanza negativo su urine o sangue beta gonadotropina corionica umana (beta gonadotropina corionica umana [HCG]) allo screening
• Pazienti che ricevono qualsiasi altro agente sperimentale concomitante o chemioterapia, radioterapia o immunoterapia
• Evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite o precedente trapianto di cellule staminali allogeniche (allo) entro 6 mesi dal ciclo 1 giorno 1 o ricezione di immunosoppressori a seguito di una procedura con cellule staminali
• Pazienti noti per essere positivi all'espressione dell'antigene di superficie dell'epatite B o con infezione da epatite C attiva (positivi per reazione a catena della polimerasi o in terapia antivirale per l'epatite C negli ultimi 6 mesi). Sono esclusi dallo studio anche i pazienti con storia di malattia da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).