Секлидемстат и азацитидин для лечения миелодиспластического синдрома или хронического миеломоноцитарного лейкоза

Критерии включения:

• Возраст >= 18 лет, так как миелодиспластический синдром (МДС) является очень редким заболеванием в педиатрии.

• Диагностика МДС или хронического миеломоноцитарного лейкоза (ХММЛ) по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и:

  • МДС с int-1, int-2 или высоким риском по Международной системе прогностической оценки (IPSS) или CMML-1/CMML-2, миелопролиферативный CMML (лейкоциты [WBC] >= 13 x 10^9/л) или CMML-0 с молекулярными особенностями высокого риска (известные мутации в ASXL1, SETBP1, RUNX1, NRAS, TP53 или более 3 мутаций).
  • Отсутствие ответа после 6 циклов азацитидина, децитабина, гуадецитабина, ASTX030 или ASTX727 или рецидив или прогрессирование после любого количества циклов
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ULN) ИЛИ клиренс креатинина >= 50 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина > 1,5 x ULN
• Адекватная функция печени с общим билирубином < 2 x ULN (допускается менее 5 x ULN при синдроме Жильбера по усмотрению исследователя)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3 x ВГН
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• Пациент (или законный представитель пациента) должен подписать документ об информированном согласии, в котором указывается, что пациент понимает цель и процедуры, необходимые для исследования, и желает участвовать в исследовании.
• Предварительный прием гидроксимочевины для контроля лейкоцитоза или использование гемопоэтических факторов роста (например, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [G-CSF], гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора [GM-CSF], Procrit, Aranesp, тромбопоэтинов) разрешено в любое время. до или во время исследования, если считается, что это отвечает интересам пациента

Критерий исключения:

• Неконтролируемая инфекция, не отвечающая адекватно на соответствующие антибиотики
• Застойная сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50 % по данным эхокардиограммы или сканирования с множественным входом (MUGA)
• История инфаркта миокарда в течение последних 6 месяцев или нестабильная/неконтролируемая стенокардия или история тяжелой и/или неконтролируемой желудочковой аритмии
• Исходно скорректированный интервал QT по формуле Фридериции (QTcF) (Фридерисия) >= 450 мс и синдром удлиненного интервала QT или семейный анамнез идиопатической внезапной смерти или врожденный синдром удлиненного интервала QT

• В настоящее время принимает любое из следующих веществ и не может быть прекращено за 14 дней до 1 дня цикла 1 для ингибиторов CYP:

  • Умеренные или сильные ингибиторы или индукторы основных изоферментов CYP, включая грейпфрут, гибриды грейпфрута, помело, карамболу и севильские апельсины.
  • Умеренные или сильные ингибиторы или индукторы основных переносчиков лекарственных средств
  • Субстраты CYP3A4/5 с узким терапевтическим индексом
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью
• Пациенты с репродуктивным потенциалом, которые не желают следовать требованиям контрацепции (включая использование презервативов для мужчин с половыми партнерами, а для женщин: рецептурные оральные контрацептивы [противозачаточные таблетки], противозачаточные инъекции, внутриматочные спирали [ВМС], метод двойного барьера [спермицидный гель или пена с презервативами или диафрагмой], противозачаточный пластырь или хирургическая стерилизация) на протяжении всего исследования
• Пациенты женского пола с репродуктивным потенциалом, у которых при скрининге нет отрицательного результата теста на беременность на бета-хорионический гонадотропин человека (бета-хорионический гонадотропин человека [ХГЧ]) в моче или крови.
• Пациенты, одновременно получающие любой другой исследуемый агент или химиотерапию, лучевую терапию или иммунотерапию.
• Доказательства реакции «трансплантат против хозяина» или предшествующая аллогенная (алло) трансплантация стволовых клеток в течение 6 месяцев цикла 1 день 1 или прием иммунодепрессантов после процедуры стволовых клеток
• Пациенты, о которых известно, что они являются положительными в отношении экспрессии поверхностного антигена гепатита В или с активной инфекцией гепатита С (положительные результаты полимеразной цепной реакции или противовирусной терапии гепатита С в течение последних 6 месяцев). Пациенты с историей заболевания вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) также исключены из исследования.