Seclidemstat e azacitidina para o tratamento da síndrome mielodisplásica ou leucemia mielomonocítica crônica

Critério de inclusão:

• Idade >= 18 anos, pois a síndrome mielodisplásica (SMD) é uma doença muito rara no ambiente pediátrico

• Diagnóstico de SMD ou leucemia mielomonocítica crônica (LMMC) de acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS) e:

  • SMD com int-1, int-2 ou alto risco pelo International Prognostic Scoring System (IPSS), ou CMML-1/CMML-2, CMML mieloproliferativa (leucócitos [WBC] >= 13 x 10^9/L) ou CMML-0 com características moleculares de alto risco (mutações conhecidas em ASXL1, SETBP1, RUNX1, NRAS, TP53 ou mais de 3 mutações).
  • Nenhuma resposta após 6 ciclos de azacitidina, decitabina, guadecitabina, ASTX030 ou ASTX727 ou recaída ou progressão após qualquer número de ciclos
• Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (ULN) OU depuração de creatinina >= 50 ml/min para pacientes com níveis de creatinina > 1,5 x LSN
• Função hepática adequada com bilirrubina total < 2 x LSN (permitirá menos de 5 x LSN se houver síndrome de Gilbert a critério do investigador)
• Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) = < 3 x LSN
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• O paciente (ou representante legalmente autorizado do paciente) deve ter assinado um documento de consentimento informado indicando que o paciente entende o propósito e os procedimentos necessários para o estudo e está disposto a participar do estudo
• A hidroxiureia prévia para controle de leucocitose ou uso de fatores de crescimento hematopoiéticos (por exemplo, fator estimulante de colônias de granulócitos [G-CSF], fator estimulante de colônias de granulócitos e macrófagos [GM-CSF], Procrit, Aranesp, trombopoietinas) é permitido a qualquer momento antes ou durante o estudo, se considerado no melhor interesse do paciente

Critério de exclusão:

• Infecção descontrolada que não responde adequadamente aos antibióticos apropriados
• Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% por ecocardiograma ou aquisição multigatada (MUGA)
• História de infarto do miocárdio nos últimos 6 meses ou angina pectoris instável/descontrolada ou história de arritmias ventriculares graves e/ou não controladas
• Intervalo QT corrigido basal pela fórmula de Fridericia (QTcF) (Fridericia) >= 450 ms e síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito

• Atualmente recebendo qualquer uma das seguintes substâncias e não pode ser descontinuado 14 dias para inibidores de CYP antes do ciclo 1 dia 1:

  • Inibidores ou indutores moderados ou fortes das principais isoenzimas CYP, incluindo toranja, híbridos de toranja, toranjas, carambola e laranjas de Sevilha
  • Inibidores ou indutores moderados ou fortes dos principais transportadores de drogas
  • Substratos de CYP3A4/5 com um índice terapêutico estreito
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou lactantes
• Pacientes com potencial reprodutivo que não desejam seguir os requisitos de contracepção (incluindo o uso de preservativos para homens com parceiros sexuais e para mulheres: contraceptivos orais prescritos [pílulas anticoncepcionais], injeções contraceptivas, dispositivos intrauterinos [DIU], método de barreira dupla [geléia espermicida ou espuma com preservativos ou diafragma], adesivo anticoncepcional ou esterilização cirúrgica) ao longo do estudo
• Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo que não apresentam teste de gravidez negativo para beta-gonadotrofina coriônica humana (HCG) na urina ou no sangue
• Pacientes recebendo qualquer outro agente experimental concomitante ou quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia
• Evidência de doença do enxerto versus hospedeiro ou transplante alogênico anterior de células-tronco (alo) dentro de 6 meses do ciclo 1 dia 1 ou recebendo imunossupressores após um procedimento de células-tronco
• Pacientes sabidamente positivos para a expressão do antígeno de superfície da hepatite B ou com infecção ativa por hepatite C (positivo por reação em cadeia da polimerase ou em terapia antiviral para hepatite C nos últimos 6 meses). Pacientes com histórico de doença pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) também são excluídos do estudo