Seclidemstat en Azacitidine voor de behandeling van myelodysplastisch syndroom of chronische myelomonocytische leukemie

Inclusiecriteria:

• Leeftijd >= 18 jaar aangezien myelodysplastisch syndroom (MDS) een zeer zeldzame ziekte is in de pediatrische setting

• Diagnose van MDS of chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en:

  • MDS met int-1, int-2 of hoog risico volgens International Prognostic Scoring System (IPSS), of CMML-1/CMML-2, myeloproliferatieve CMML (witte bloedcellen [WBC] >= 13 x 10^9/L) of CMML-0 met moleculaire kenmerken met een hoog risico (bekende mutaties in ASXL1, SETBP1, RUNX1, NRAS, TP53 of meer dan 3 mutaties).
  • Geen respons na 6 cycli azacitidine, decitabine, guadecitabine, ASTX030 of ASTX727 of terugval of progressie na een willekeurig aantal cycli
• Serumcreatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF creatinineklaring >= 50 ml/min voor patiënten met creatininewaarden > 1,5 x ULN
• Adequate leverfunctie met totaal bilirubine < 2 x ULN (zal minder dan 5 x ULN toestaan ​​als het syndroom van Gilbert naar goeddunken van de onderzoeker)
• Aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) =< 3 x ULN
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2
• De patiënt (of de wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger van de patiënt) moet een document met geïnformeerde toestemming hebben ondertekend waarin staat dat de patiënt het doel van en de vereiste procedures voor het onderzoek begrijpt en bereid is deel te nemen aan het onderzoek
• Voorafgaande hydroxyurea voor de controle van leukocytose of gebruik van hematopoëtische groeifactoren (bijv. Granulocyt-koloniestimulerende factor [G-CSF], granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor [GM-CSF], Procrit, Aranesp, trombopoëtines) is op elk moment toegestaan voorafgaand aan of tijdens de studie indien dit in het belang van de patiënt wordt geacht

Uitsluitingscriteria:

• Ongecontroleerde infectie die niet adequaat reageert op geschikte antibiotica
• New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% door echocardiogram of multigated acquisitie (MUGA) scan
• Voorgeschiedenis van myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden of onstabiele/ongecontroleerde angina pectoris of voorgeschiedenis van ernstige en/of ongecontroleerde ventriculaire aritmieën
• Baseline gecorrigeerd QT-interval door Fridericia-formule (QTcF) (Fridericia) >= 450 msec en lang QT-syndroom of familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang QT-syndroom

• Ontvangt momenteel een van de volgende stoffen en kan niet worden stopgezet 14 dagen voor CYP-remmers voorafgaand aan cyclus 1 dag 1:

  • Matige of sterke remmers of inductoren van belangrijke CYP-iso-enzymen, waaronder grapefruit, grapefruithybriden, pomelo's, sterfruit en Sevilla-sinaasappels
  • Matige of sterke remmers of inductoren van belangrijke medicijntransporters
  • Substraten van CYP3A4/5 met een smalle therapeutische index
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Patiënten met reproductief potentieel die niet bereid zijn om anticonceptie-eisen te volgen (inclusief condoomgebruik voor mannen met seksuele partners, en voor vrouwen: voorgeschreven orale anticonceptiva [anticonceptiepillen], anticonceptie-injecties, intra-uteriene apparaten [IUD], dubbele-barrièremethode [zaaddodende gelei) of schuim met condooms of pessarium], anticonceptiepleister of chirurgische sterilisatie) tijdens het onderzoek
• Vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die bij de screening geen negatieve urine- of bloed-bèta-humaan choriongonadotrofine (bèta-humaan choriongonadotrofine [HCG])-zwangerschapstest hebben
• Patiënten die gelijktijdig een ander onderzoeksgeneesmiddel of chemotherapie, radiotherapie of immunotherapie krijgen
• Bewijs van graft-versus-hostziekte of eerdere allogene (allo)stamceltransplantatie binnen 6 maanden na cyclus 1 dag 1 of immunosuppressiva ontvangen na een stamcelprocedure
• Patiënten waarvan bekend is dat ze positief zijn voor hepatitis B-oppervlakteantigeenexpressie of met een actieve hepatitis C-infectie (positief door polymerasekettingreactie of op antivirale therapie voor hepatitis C in de afgelopen 6 maanden). Patiënten met een voorgeschiedenis van de ziekte van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) zijn ook uitgesloten van het onderzoek