Évaluation de l'efficacité et de l'innocuité du bevacizumab, du carboplatine, de la gemcitabine et de l'atezolizumab dans le cancer du sein (BELLA)

Critère d'intégration:

1. Avoir fourni un consentement éclairé écrit
2. Homme ou femme âgé de 18 ans ou plus
3. Cancer du sein triple négatif (TNBC) documenté histologiquement qui est localement avancé ou métastatique et ne se prête pas à une résection à visée curative Le statut du récepteur à l'entrée dans l'étude doit correspondre à l'évaluation de la biopsie la plus récente telle qu'évaluée localement récepteur 2 du facteur de croissance épidermique (HER2) négatif selon les directives ASCO-CAP 2018, et expression du récepteur des œstrogènes (ER) < 10 % et expression du récepteur de la progestérone (PgR) < 10 %

4. Tumeur positive à PD-L1 ou positive aux lymphocytes infiltrant la tumeur définie comme :

   Expression de PD-L1 dans les cellules immunitaires ≥ 1 % via le test SP142 via un laboratoire local ou central OU TIL stromales ≥ 5 % par évaluation sur des coupes de tumeur colorées H&E via un laboratoire local spécimen de tumeur et doit avoir été obtenu dans les 12 mois précédant la date du consentement.

5. Progression documentée de la maladie (par exemple, avec un échantillon de biopsie, une pathologie ou un rapport d'imagerie) survenant dans les 12 mois (< 12 mois) à compter du dernier traitement à visée curative, qui répond à l'une des conditions suivantes :

   Date de la dernière administration de chimiothérapie ou Date de la dernière radiothérapie adjuvante à visée curative ou Date de la chirurgie de la tumeur mammaire primaire après traitement néoadjuvant, selon la dernière éventualité

6. N'ont pas reçu de chimiothérapie antérieure ou de thérapie systémique ciblée pour leur récidive inopérable ou métastatique localement avancée Remarque : Une radiothérapie antérieure pour une maladie récurrente est autorisée. Il n'y a pas de période de sevrage minimale requise pour la radiothérapie ; cependant, les patients doivent avoir récupéré des effets des radiations avant l'inscription.
7. Maladie mesurable, telle que définie par RECIST 1.1 Remarque : les lésions précédemment irradiées peuvent être considérées comme une maladie mesurable uniquement si la progression de la maladie a été documentée sans équivoque sur ce site depuis la radiothérapie.

8. Disponibilité d'un bloc tumoral FFPE représentatif (de préférence) ou d'au moins 25 lames non colorées collectées dans les 12 mois précédant l'enregistrement test de statut lors de la présélection après discussion avec le CPI.

   Remarque : Si un échantillon de tumeur prélevé dans les 12 mois précédant l'enregistrement n'est pas disponible et qu'une biopsie tumorale n'est pas cliniquement réalisable, l'échantillon de résection chirurgicale primaire ou l'échantillon de biopsie tumorale FFPE le plus récent peut être utilisé.

   Remarque : Les patients avec moins de 25 lames non colorées (mais pas moins de 17) peuvent être éligibles après discussion avec le CPI.

9. Patients avec un statut de performance ECOG 0-1 (voir annexe 1)
10. Espérance de vie ≥ 12 semaines

11. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 7 jours précédant l'inscription :

    NAN ≥ 1,5x109/L (sans prise en charge du G-CSF dans les 2 semaines précédant l'enregistrement) Numération lymphocytaire ≥ 0,5x109/L Numération plaquettaire ≥ 100x109/L (sans transfusion dans les 2 semaines précédant l'enregistrement) Hémoglobine ≥ 80 g/L (patients peut être transfusé ou recevoir un traitement érythropoïétique pour répondre à ce critère)

    AST et ALT ≤ 2,5 x la LSN, avec les exceptions suivantes :

    • Patients avec métastases hépatiques documentées : AST et ALT ≤ 5 × LSN Bilirubine sérique ≤ 1,5 × LSN
    • Les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique ≤ 3 × LSN peuvent être inclus.

    Patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : INR et aPTT ≤ 1,5 × LSN. Les patients recevant un médicament anticoagulant doivent être sous traitement anticoagulant stable et avoir un INR non supérieur à l'intervalle thérapeutique cible pendant les 7 jours précédant l'inscription ClCr calculée ≥ 30 mL/min (formule de Cockcroft-Gault ; voir Annexe 2 ).

12. Les femmes en âge de procréer doivent accepter de rester abstinentes (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser une méthode contraceptive avec un taux d'échec ≤ 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude (voir rubrique 7.11.1.1)
13. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude
14. Les hommes doivent accepter de rester abstinents (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des mesures contraceptives, et accepter de s'abstenir de donner du sperme tel que défini à la section 7.11.1.2
15. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris les biopsies, le traitement, les visites et examens programmés, y compris le suivi

Critère d'exclusion:

Les patients qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'entrée à l'étude :

1. Compression de la moelle épinière non définitivement traitée par chirurgie et / ou radiothérapie, ou compression de la moelle épinière précédemment diagnostiquée et traitée sans preuve que la maladie a été cliniquement stable pendant> 2 semaines avant l'inscription à l'étude

2. Métastases du SNC symptomatiques, non traitées ou en progression active. Les patients ayant des antécédents de lésions du SNC traitées sont éligibles, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

   La maladie mesurable ou non mesurable, selon RECIST 1.1, doit être présente en dehors du SNC Aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie de la moelle épinière moelle épinière) Il n'y a aucune preuve clinique ou radiologique de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé par le SNC et l'examen cérébral de dépistage Le patient n'a pas reçu de radiothérapie stéréotaxique dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude ou de radiothérapie du cerveau entier dans les 14 jours précédant à l'inscription à l'étude Le patient n'a pas besoin de corticostéroïdes en tant que traitement pour une maladie du SNC. Un traitement anticonvulsivant à dose stable est autorisé Les patients asymptomatiques présentant des métastases du SNC nouvellement détectées lors du dépistage sont éligibles pour l'étude après avoir reçu une radiothérapie ou une intervention chirurgicale, sans qu'il soit nécessaire de répéter le scanner cérébral de dépistage

3. Neuropathie périphérique de grade ≥ 2
4. Antécédents ou présence de maladie leptoméningée
5. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment) (les patients avec des cathéters à demeure tels que PleurX® sont autorisés)
6. Douleur non contrôlée liée à la tumeur Lésions symptomatiques (par ex. les métastases osseuses ou les métastases provoquant un conflit nerveux) se prêtant à une radiothérapie palliative doivent être traitées avant l'inscription à l'étude. Les patients doivent être guéris des effets des radiations avant l'enregistrement. Il n'y a pas de période de récupération minimale requise. Lésions métastatiques asymptomatiques dont la poursuite de la croissance entraînerait probablement des déficits fonctionnels ou des douleurs réfractaires (par ex. les métastases épidurales qui ne sont pas actuellement associées à une compression de la moelle épinière) doivent être envisagées pour un traitement loco-régional, le cas échéant, avant l'inscription à l'étude.
7. Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique (> 1,5 mmol/L de calcium ionisé ou calcium total > 3 mmol/L ou calcium sérique corrigé > LSN) ou hypercalcémie symptomatique nécessitant l'utilisation continue d'un traitement par bisphosphonates qui n'ont pas d'antécédents d'hypercalcémie cliniquement significative sont éligibles
8. Tumeurs malignes autres que TNBC dans les 5 ans précédant l'inscription à l'étude, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, taux de SG sur 5 ans ≥ 90 %) et traitées avec le résultat curatif attendu (comme un traitement adéquat carcinome in situ du col de l'utérus, carcinome cutané non mélanique, cancer localisé de la prostate, carcinome canalaire in situ ou cancer de l'utérus de stade I)
9. Maladie cardiovasculaire importante, telle qu'une maladie cardiaque de la New York Heart Association (NYHA) (classe II ou supérieure), un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral dans les 3 mois précédant l'inscription, des arythmies instables ou un angor instable % seront exclus Remarque : Les patients atteints d'une maladie coronarienne connue, d'une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus ou d'une FEVG de 40 à 50 % doivent suivre un régime médical stable optimisé de l'avis du médecin traitant, en consultation avec un cardiologue le cas échéant
10. Présence d'un ECG anormal qui est cliniquement significatif de l'avis de l'investigateur, y compris bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du deuxième ou troisième degré, preuve d'un infarctus du myocarde antérieur ou QTcF> 470 ms démontré par au moins deux ECG consécutifs
11. Infection sévère nécessitant des antibiotiques oraux ou IV dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie sévère exacerbation de la maladie pulmonaire obstructive) sont éligibles pour l'étude
12. Test VIH positif lors du dépistage
13. Patients atteints d'hépatite B active (chronique ou aiguë ; définie comme ayant un test HBsAg positif lors du dépistage) ou d'hépatite C L'ADN du VHB doit être obtenu chez ces patients avant l'enregistrement
14. Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription à l'étude ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude autre que pour le diagnostic port ou similaire) n'est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure et est donc autorisée
15. Traitement avec thérapie expérimentale dans les 28 jours précédant l'enregistrement
16. Enceinte ou allaitante, ou ayant l'intention de devenir enceinte pendant ou dans les 6 mois suivant la dernière dose du traitement à l'étude
17. Toute autre maladie significative non contrôlée, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement. Cela inclut une maladie hépatique importante (telle que la cirrhose, un trouble convulsif majeur non contrôlé ou un syndrome de la veine cave supérieure)
18. Mauvais accès veineux périphérique
19. Sensibilité connue à l'un des composants de l'atezolizumab, du bevacizumab, du carboplatine et/ou de la gemcitabine Critères d'exclusion liés à l'atezolizumab
20. Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
21. Hypersensibilité ou allergie connue aux produits biopharmaceutiques produits dans les cellules ovariennes du hamster chinois ou à tout composant de la formulation de l'atezolizumab

22. Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, LED, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite, ou glomérulonéphrite. Les patients présentant les éléments suivants sont éligibles :

    Antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune avec une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde Diabète sucré de type 1 contrôlé avec un schéma posologique d'insuline stable

    Eczéma, psoriasis, lichen simplex chronique ou vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement (par ex. les patients atteints de rhumatisme psoriasique seraient exclus) sont autorisés à condition qu'ils remplissent les conditions suivantes :

    L'éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle La maladie est bien contrôlée avant l'enregistrement et ne nécessite que des stéroïdes topiques de faible puissance inhibiteurs ou stéroïdes puissants ou oraux)

23. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides
24. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumonite), de pneumonite d'origine médicamenteuse, de pneumonie organisée (c.-à-d. bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique), ou signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique
25. Tuberculose active
26. Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant l'enregistrement ou anticipation qu'un vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant le traitement par l'atezolizumab ou dans les 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab
27. Traitement antérieur avec des agonistes de CD137, des anticorps thérapeutiques anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou des agents ciblant la voie
28. Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons ou l'interleukine [IL]-2) dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant l'enregistrement
29. Traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide, le mycophénolate et les agents anti-TNF) dans les 2 semaines précédant l'enregistrement, ou besoin anticipé de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant la Note d'essai : Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par ex. dose unique de dexaméthasone) peuvent être inclus dans l'étude fludrocortisone) pour les patients souffrant d'hypotension orthostatique, et les corticostéroïdes supplémentaires à faible dose (< 10 mg de prednisone ou équivalent) pour l'insuffisance corticosurrénalienne sont autorisés. Critères d'exclusion liés au bevacizumab
30. Hypertension insuffisamment contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg) Remarque : Un traitement antihypertenseur pour atteindre ces paramètres est autorisé
31. Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
32. Maladie vasculaire importante (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant l'enregistrement
33. Antécédents d'hémoptysie (≥ une demi-cuillère à café de sang rouge vif par épisode) dans le mois précédant l'enregistrement
34. Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)
35. Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours précédant l'inscription) d'aspirine (> 325 mg/jour) ou traitement par dipyramidole, ticlopidine, clopidogrel et clostazol

36. Utilisation actuelle d'anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète ou d'agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques qui n'est pas stable depuis > 2 semaines avant l'enregistrement

    • L'utilisation d'anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète est autorisée tant que l'INR ou l'aPTT est dans les limites thérapeutiques (selon la norme médicale de l'établissement d'inscription) et que le patient a reçu une dose stable d'anticoagulants pendant au moins 2 semaines avant l'inscription
    • L'anticoagulation prophylactique pour la perméabilité des dispositifs d'accès veineux est autorisée
    • L'utilisation prophylactique d'héparine de bas poids moléculaire (c'est-à-dire énoxaparine 40 mg/jour) est autorisée. Le traitement concomitant avec des anticoagulants oraux directs n'est pas recommandé en raison des risques de saignement
37. Biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineure, à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, dans les 7 jours précédant l'enregistrement
38. Antécédents de fistule abdominale ou trachéophagienne ou de perforation gastro-intestinale dans les 6 mois précédant l'enregistrement
39. Signes cliniques d'obstruction gastro-intestinale ou nécessité d'une hydratation parentérale de routine, d'une nutrition parentérale ou d'une alimentation par sonde
40. Preuve d'air libre abdominal non expliquée par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente
41. Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée
42. Protéinurie, démontrée par une bandelette urinaire ou > 1,0 g de protéines dans un prélèvement d'urine sur 24 heures en 24 heures