Evaluering av effekten og sikkerheten til Bevacizumab, Carboplatin, Gemcitabin og Atezolizumab i brystkreft (BELLA)

Inklusjonskriterier:

1. Har gitt skriftlig informert samtykke
2. Mann eller kvinne i alderen 18 år eller over
3. Histologisk dokumentert trippelnegativ brystkreft (TNBC) som er lokalt avansert eller metastatisk og som ikke er mottakelig for reseksjon med kurativ hensikt. Reseptorstatus ved studiestart bør samsvare med evalueringen av den siste biopsien som lokalt vurdert. TNBC for denne studien er definert som menneskelig epidermal vekstfaktor reseptor 2 (HER2)-negativ i henhold til ASCO-CAP 2018 retningslinjer, og østrogenreseptor (ER) uttrykk < 10 %, og progesteron reseptor (PgR) uttrykk < 10 %

4. PD-L1 positiv svulst eller tumorinfiltrerende lymfocyttpositiv definert som:

   Immuncelle-PD-L1-ekspresjon ≥ 1 % via SP142-analyse via lokalt eller sentralt laboratorium ELLER Stromal TIL-er ≥ 5 % ved vurdering på H&E-fargede tumorseksjoner via lokalt laboratorium. Merk: Der det er mulig, bør lokal eller sentral testing utføres på de sist tilgjengelige svulstprøve og må være innhentet innen 12 måneder før datoen for samtykke.

5. Dokumentert sykdomsprogresjon (f.eks. med biopsiprøve, patologi eller bildediagnostisk rapport) som forekommer innen 12 måneder (<12 måneder) fra siste behandling med kurativ hensikt, som oppfyller ett av følgende:

   Dato for siste kjemoterapiadministrasjon eller Dato for siste kurativ hensikt adjuvant strålebehandling eller Dato for primær brysttumorkirurgi etter neoadjuvant behandling, avhengig av hva som skjedde sist

6. Har ikke mottatt tidligere kjemoterapi eller målrettet systemisk terapi for deres lokalt avanserte inoperable eller metastatiske residiv Merk: Tidligere strålebehandling for tilbakevendende sykdom er tillatt. Det er ingen påkrevd minimumsutvaskingsperiode for strålebehandling; pasienter bør imidlertid ha kommet seg etter effekten av stråling før registrering.
7. Målbar sykdom, som definert av RECIST 1.1 Merk: tidligere bestrålte lesjoner kan betraktes som målbare sykdommer bare hvis sykdomsprogresjon har blitt utvetydig dokumentert på det stedet siden stråling.

8. Tilgjengelighet av en representativ FFPE-svulstblokk (foretrukket) eller minst 25 ufargede objektglass samlet innen 12 måneder før registrering. Merk: En FFPE-blokk/glass vil ikke være nødvendig for tilfeller der svulstvev tidligere ble sendt til sentrallaboratoriet for PD-L1 statustesting i pre-screening etter diskusjon med KPI.

   Merk: Hvis en tumorprøve tatt innen 12 måneder før registrering ikke er tilgjengelig og en tumorbiopsi ikke er klinisk mulig, kan den primære kirurgiske reseksjonsprøven eller den nyeste FFPE-tumorbiopsiprøven brukes.

   Merk: Pasienter med færre enn 25 ufargede objektglass (men ikke færre enn 17) kan være kvalifisert etter diskusjon med CPI.

9. Pasienter med ECOG-ytelsesstatus 0-1 (se vedlegg 1)
10. Forventet levealder ≥ 12 uker

11. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorieresultater oppnådd innen 7 dager før registrering:

    ANC ≥ 1,5x109/L (uten G-CSF-støtte innen 2 uker før registrering) Lymfocyttantall ≥ 0,5x109/L Blodplateantall ≥ 100x109/L (uten transfusjon innen 2 uker før registrering) Hemoglobin ≥ 80 g/L (pasienter) kan bli transfundert eller motta erytropoetisk behandling for å oppfylle dette kriteriet)

    AST og ALT ≤ 2,5 x ULN, med følgende unntak:

    • Pasienter med dokumenterte levermetastaser: ASAT og ALAT ≤ 5× ULN Serumbilirubin ≤ 1,5× ULN
    • Pasienter med kjent Gilberts sykdom som har serumbilirubinnivå ≤ 3× ULN kan inkluderes.

    Pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: INR og aPTT ≤ 1,5× ULN. Pasienter som får et antikoagulerende legemiddel må ha et stabilt antikoagulant-regime og ha en INR som ikke er over det terapeutiske målet i løpet av de 7 dagene før registrering. Beregnet CrCl ≥ 30 mL/min (Cockcroft-Gault formel; se vedlegg 2 ).

12. Kvinner i fertil alder må godta å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller bruke en prevensjonsmetode med en sviktprosent på ≤1 % per år i løpet av behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen (se pkt. 7.11.1.1)
13. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før registrering til studien
14. Menn må godta å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke prevensjonstiltak, og godta å avstå fra å donere sæd som definert i avsnitt 7.11.1.2
15. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen for varigheten av studien, inkludert gjennomgå biopsier, behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra studiestart:

1. Ryggmargskompresjon ikke endelig behandlet med kirurgi og/eller stråling, eller tidligere diagnostisert og behandlet ryggmargskompresjon uten bevis for at sykdommen har vært klinisk stabil i > 2 uker før registrering for studien

2. Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt progredierende CNS-metastaser. Pasienter med en historie med behandlede CNS-lesjoner er kvalifisert, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

   Målbar eller ikke-målbar sykdom, i henhold til RECIST 1.1, må være tilstede utenfor CNS. Ingen historie med intrakraniell blødning eller ryggmargsblødning Metastaser er begrenset til lillehjernen eller den supratentoriale regionen (dvs. ingen metastaser til midthjernen, pons, medulla, eller ryggmarg) Det er ingen kliniske eller radiologiske bevis på midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet terapi og screening av hjerneskanning. Pasienten har ikke mottatt stereotaktisk strålebehandling innen 7 dager før registrering til studien eller strålebehandling av hele hjernen innen 14 dager før til registrering til studien Pasienten har ikke løpende behov for kortikosteroider som terapi for CNS-sykdom. Antikonvulsiv terapi i en stabil dose er tillatt. Asymptomatiske pasienter med CNS-metastaser nylig oppdaget ved screening er kvalifisert for studien etter å ha mottatt strålebehandling eller kirurgi, uten behov for å gjenta screening av hjerneskanningen

3. Grad ≥ 2 perifer nevropati
4. Historie eller tilstedeværelse av leptomeningeal sykdom
5. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere) (pasienter med inneliggende katetre som PleurX® er tillatt)
6. Ukontrollerte tumorrelaterte smerter Merk: Pasienter som trenger smertestillende medisiner må være på et stabilt kur ved studiestart. Symptomatiske lesjoner (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) som er mottagelig for palliativ strålebehandling, bør behandles før registrering til studien. Pasienter bør komme seg fra effekten av stråling før registrering. Det er ingen påkrevd minimumsrestitusjonsperiode. Asymptomatiske metastatiske lesjoner hvis videre vekst sannsynligvis vil forårsake funksjonssvikt eller uløselig smerte (f. epidural metastase som foreløpig ikke er assosiert med ryggmargskompresjon) bør vurderes for lokoregional terapi, hvis det er aktuelt, før registrering til studien.
7. Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (> 1,5 mmol/L ionisert kalsium eller totalt kalsium >3 mmol/L eller korrigert serumkalsium > ULN) eller symptomatisk hyperkalsemi som krever fortsatt bruk av bisfosfonatbehandling Merk: Pasienter som får bisfosfonatbehandling spesifikt og for å forebygge skjeletthendelser som ikke har en historie med klinisk signifikant hyperkalsemi er kvalifisert
8. Andre maligniteter enn TNBC innen 5 år før registrering til studien, med unntak av de med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. 5-års OS-rate ≥ 90%) og behandlet med forventet kurativt resultat (som tilstrekkelig behandlet) karsinom in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, duktalt karsinom in situ eller stadium I livmorkreft)
9. Signifikant kardiovaskulær sykdom, slik som New York Heart Association (NYHA) hjertesykdom (klasse II eller høyere), hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke innen 3 måneder før registrering, ustabile arytmier eller ustabil angina Merk: Pasienter med kjent LVEF < 40 % vil bli ekskludert Merk: Pasienter med kjent koronararteriesykdom, kongestiv hjertesvikt som ikke oppfyller kriteriene ovenfor, eller LVEF 40-50 % må være på et stabilt medisinsk regime som er optimalisert etter den behandlende legens mening, i samråd med en kardiolog hvis det er aktuelt
10. Tilstedeværelse av et unormalt EKG som er klinisk signifikant etter etterforskerens mening, inkludert komplett venstre grenblokk, andre eller tredje grads hjerteblokk, tegn på tidligere hjerteinfarkt eller QTcF > 470 ms demonstrert av minst to påfølgende EKG.
11. Alvorlig infeksjon som krever oral eller IV antibiotika innen 4 uker før registrering til studien, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse Merk: Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdom eksacerbasjon) er kvalifisert for studien
12. Positiv HIV-test ved screening
13. Pasienter med aktiv hepatitt B (kronisk eller akutt; definert som å ha en positiv HBsAg-test ved screening) eller hepatitt C Merk: Pasienter med tidligere HBV-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av HBc Ab og fravær av HBsAg) er kvalifisert. HBV-DNA må innhentes hos disse pasientene før registrering. Merk: Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis PCR er negativ for HCV-RNA
14. Større kirurgisk prosedyre innen 4 uker før registrering til studien eller påvente av behovet for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studien annet enn for diagnose Merk: plassering av sentrale venøse tilgangskateter (f.eks. port eller lignende) anses ikke som et større kirurgisk inngrep og er derfor tillatt
15. Behandling med forsøksterapi innen 28 dager før registrering
16. Gravid eller ammende, eller har til hensikt å bli gravid under eller innen 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen
17. Enhver annen betydelig ukontrollert sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gi pasienten høy risiko for behandlingskomplikasjoner. Dette inkluderer betydelig leversykdom (som skrumplever, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse eller superior vena cava syndrom)
18. Dårlig perifer venøs tilgang
19. Kjent følsomhet overfor enhver komponent i atezolizumab, bevacizumab, karboplatin og/eller gemcitabin eksklusjonskriterier relatert til atezolizumab
20. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
21. Kjent overfølsomhet eller allergi mot biofarmasøytiske midler produsert i eggstokkceller fra kinesisk hamster eller mot en hvilken som helst komponent i atezolizumab-formuleringen

22. Anamnese med autoimmun sykdom, inkludert men ikke begrenset til myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, SLE, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Guillain-Barré syndrom, multippel sklerose, vaskulær syndrom eller glomerulonefritt. Pasienter med følgende er kvalifisert:

    Anamnese med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose av thyreoidea-erstatningshormon kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulindoseringsregime

    Eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f. pasienter med psoriasisartritt vil bli ekskludert) er tillatt forutsatt at de oppfyller følgende betingelser:

    Utslett må dekke mindre enn 10 % av kroppsoverflaten. Sykdommen er godt kontrollert før registrering og krever kun topikale steroider med lav styrke. Ingen akutte forverringer av underliggende tilstand i løpet av de siste 12 månedene (krever ikke PUVA, metotreksat, retinoider, biologiske midler, oral calcineurin) hemmere, eller høypotens eller orale steroider)

23. Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon
24. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inkludert pneumonitt), medikamentindusert pneumonitt, organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse), eller tegn på aktiv lungebetennelse ved screening CT-skanning av brystet Merk: Historie med strålingspneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt
25. Aktiv tuberkulose
26. Mottak av en levende svekket vaksine innen 4 uker før registrering eller forventning om at en levende svekket vaksine vil være nødvendig under behandling med atezolizumab eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab
27. Tidligere behandling med CD137-agonister, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer eller midler som målretter veier
28. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferoner eller interleukin [IL]-2) innen 4 uker eller fem halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før registrering
29. Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immundempende medisiner (inkludert, men ikke begrenset til prednison, deksametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid, mykofenolat og anti-TNF-midler) innen 2 uker før registrering for det forventede immunsystemet, eller det kreves registrering for immunsystemet. utprøving Merk: Pasienter som har mottatt akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner (f. engangsdose av deksametason) kan delta i studien. Merk: Bruk av inhalerte kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom, mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison) for pasienter med ortostatisk hypotensjon, og lavdose supplerende kortikosteroider (<10 mg prednison eller tilsvarende) for binyrebarksvikt er tillatt Eksklusjonskriterier relatert til Bevacizumab
30. Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg) Merk: Antihypertensiv terapi for å oppnå disse parametrene er tillatt
31. Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
32. Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen 6 måneder før registrering
33. Anamnese med hemoptyse (≥ en halv teskje knallrødt blod per episode) innen 1 måned før registrering
34. Bevis på blødende diatese eller koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)
35. Nåværende eller nylig (innen 10 dager før registrering) bruk av aspirin (> 325 mg/dag) eller behandling med dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel og clostazol

36. Nåværende bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske formål som ikke har vært stabil i > 2 uker før registrering

    • Bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia er tillatt så lenge INR eller aPTT er innenfor terapeutiske grenser (i henhold til den medisinske standarden til den innskrivende institusjonen) og pasienten har vært på en stabil dose antikoagulantia i minst 2 uker før registrering
    • Profylaktisk antikoagulasjon for åpenhet av venøse tilgangsenheter er tillatt
    • Profylaktisk bruk av lavmolekylært heparin (dvs. enoksaparin 40 mg/dag) er tillatt. Samtidig behandling med direkte orale antikoagulantia anbefales ikke på grunn av blødningsrisiko
37. Kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre, unntatt plassering av en vaskulær tilgangsanordning, innen 7 dager før registrering
38. Anamnese med abdominal eller trakeosfagal fistel eller gastrointestinal perforering innen 6 måneder før registrering
39. Kliniske tegn på gastrointestinal obstruksjon eller behov for rutinemessig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring
40. Bevis på abdominal fri luft som ikke er forklart av paracentese eller nylig kirurgisk prosedyre
41. Alvorlig, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd
42. Proteinuri, som påvist med urinpeilepinne eller > 1,0 g protein i en 24-timers urinsamling Merk: Alle pasienter med ≥ 2+ protein på peilepinneprøve ved screening må gjennomgå en 24-timers urinsamling og må demonstrere ≤ 1 g protein på 24 timer