Evaluación de la eficacia y seguridad de bevacizumab, carboplatino, gemcitabina y atezolizumab en el cáncer de mama (BELLA)

Criterios de inclusión:

1. Haber dado su consentimiento informado por escrito
2. Hombre o mujer de 18 años o más
3. Cáncer de mama triple negativo (TNBC) documentado histológicamente que es localmente avanzado o metastásico y no es susceptible de resección con intención curativa El estado del receptor al ingresar al estudio debe corresponder a la evaluación de la biopsia más reciente evaluada localmente TNBC para este estudio se define como humano receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico (HER2) negativo según las pautas ASCO-CAP 2018, y expresión del receptor de estrógeno (ER) < 10 %, y expresión del receptor de progesterona (PgR) < 10 %

4. Tumor positivo para PD-L1 o positivo para linfocitos infiltrantes de tumor definido como:

   Expresión de PD-L1 en células inmunitarias ≥ 1 % a través del ensayo SP142 a través del laboratorio local o central O TIL estromales ≥ 5 % mediante evaluación en secciones de tumor teñidas con H&E a través del laboratorio local espécimen tumoral y debe haberse obtenido dentro de los 12 meses anteriores a la fecha del consentimiento.

5. Progresión documentada de la enfermedad (p. ej., con muestra de biopsia, patología o informe de imágenes) que ocurre dentro de los 12 meses (<12 meses) desde el último tratamiento con intención curativa, que cumple con uno de los siguientes:

   Fecha de la última administración de quimioterapia o Fecha de la última radioterapia adyuvante con intención curativa o Fecha de la cirugía del tumor primario de mama después del tratamiento neoadyuvante, lo que haya ocurrido en último lugar

6. No haber recibido quimioterapia previa o terapia sistémica dirigida para su recurrencia metastásica o inoperable localmente avanzada Nota: Se permite la radioterapia previa para la enfermedad recurrente. No se requiere un período mínimo de lavado para la radioterapia; sin embargo, los pacientes deberían haberse recuperado de los efectos de la radiación antes del registro.
7. Enfermedad medible, tal como se define en RECIST 1.1 Nota: las lesiones previamente irradiadas pueden considerarse como enfermedad medible solo si la progresión de la enfermedad se ha documentado inequívocamente en ese sitio desde la radiación.

8. Disponibilidad de un bloque tumoral FFPE representativo (preferido) o al menos 25 portaobjetos sin teñir recolectados dentro de los 12 meses anteriores al registro Nota: No se requerirá un bloque/portaobjetos FFPE para los casos en los que el tejido tumoral se envió previamente al Laboratorio Central para PD-L1 prueba de estado en la preselección luego de la discusión con el CPI.

   Nota: Si una muestra de tumor tomada dentro de los 12 meses anteriores al registro no está disponible y una biopsia de tumor no es clínicamente factible, se puede usar la muestra de resección quirúrgica primaria o la muestra de biopsia de tumor FFPE más reciente.

   Nota: Los pacientes con menos de 25 portaobjetos sin teñir (pero no menos de 17) pueden ser elegibles luego de discutirlo con el CPI.

9. Pacientes con un estado funcional ECOG 0-1 (ver Apéndice 1)
10. Esperanza de vida ≥ 12 semanas

11. Función hematológica y de órganos terminales adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 7 días anteriores al registro:

    RAN ≥ 1,5x109/L (sin apoyo de G-CSF en las 2 semanas anteriores al registro) Recuento de linfocitos ≥ 0,5x109/L Recuento de plaquetas ≥ 100x109/L (sin transfusión en las 2 semanas anteriores al registro) Hemoglobina ≥ 80 g/L (pacientes puede ser transfundido o recibir tratamiento eritropoyético para cumplir con este criterio)

    AST y ALT ≤ 2,5 x ULN, con las siguientes excepciones:

    • Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y ALT ≤ 5× ULN Bilirrubina sérica ≤ 1,5× ULN
    • Se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3x LSN.

    Pacientes que no estén recibiendo anticoagulación terapéutica: INR y aPTT ≤ 1,5×LSN. Los pacientes que están recibiendo un medicamento anticoagulante deben estar en un régimen anticoagulante estable y tener un INR que no esté por encima del rango terapéutico objetivo durante los 7 días previos al registro CrCl calculado ≥ 30 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault; ver Apéndice 2 ).

12. Las mujeres en edad fértil deben aceptar permanecer abstinentes (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o utilizar un método anticonceptivo con una tasa de fracaso de ≤1 % por año durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio (ver sección 7.11.1.1)
13. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al registro en el estudio.
14. Los hombres deben aceptar permanecer abstinentes (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas, y aceptar abstenerse de donar esperma como se define en la sección 7.11.1.2.
15. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluidas las biopsias, el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

1. Compresión de la médula espinal no tratada definitivamente con cirugía y/o radiación, o compresión de la médula espinal previamente diagnosticada y tratada sin evidencia de que la enfermedad ha estado clínicamente estable durante > 2 semanas antes del registro en el estudio

2. Metástasis del SNC sintomáticas, no tratadas o en progresión activa. Los pacientes con antecedentes de lesiones del SNC tratadas son elegibles, siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

   La enfermedad medible o no medible, según RECIST 1.1, debe estar presente fuera del SNC Sin antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal Las metástasis se limitan al cerebelo o a la región supratentorial (es decir, sin metástasis en el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo o médula espinal) No hay evidencia clínica o radiológica de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y la exploración cerebral de detección El paciente no ha recibido radioterapia estereotáctica dentro de los 7 días anteriores al registro en el estudio o radioterapia de cerebro total dentro de los 14 días anteriores hasta el registro en el estudio El paciente no tiene necesidad continua de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC. Se permite la terapia anticonvulsiva a una dosis estable Los pacientes asintomáticos con metástasis en el SNC recién detectadas en el cribado son elegibles para el estudio después de recibir radioterapia o cirugía, sin necesidad de repetir el escáner cerebral de cribado

3. Neuropatía periférica de grado ≥ 2
4. Antecedentes o presencia de enfermedad leptomeníngea
5. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieran procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia) (se permiten pacientes con catéteres permanentes como PleurX®)
6. Dolor relacionado con el tumor no controlado Nota: Los pacientes que requieren analgésicos deben tener un régimen estable al ingresar al estudio. Lesiones sintomáticas (p. metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes del registro en el estudio. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación antes del registro. No se requiere un período mínimo de recuperación. Lesiones metastásicas asintomáticas cuyo mayor crecimiento probablemente causaría déficits funcionales o dolor intratable (p. metástasis epidural que actualmente no está asociada con la compresión de la médula espinal) debe considerarse la terapia locorregional, si corresponde, antes del registro en el estudio.
7. Hipercalcemia sintomática o no controlada (> 1,5 mmol/L de calcio ionizado o calcio total > 3 mmol/L o calcio sérico corregido > ULN) o hipercalcemia sintomática que requiere el uso continuo de terapia con bisfosfonatos Nota: Los pacientes que están recibiendo terapia con bisfosfonatos específicamente para prevenir eventos esqueléticos y que no tienen antecedentes de hipercalcemia clínicamente significativa son elegibles
8. Neoplasias malignas distintas del TNBC dentro de los 5 años anteriores al registro en el estudio, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a los 5 años ≥ 90 %) y tratados con un resultado curativo esperado carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ o cáncer uterino en estadio I)
9. Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (NYHA) (clase II o mayor), infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 3 meses anteriores al registro, arritmias inestables o angina inestable Nota: Pacientes con una FEVI conocida < 40 Se excluirá el % Nota: Los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumpla con los criterios anteriores o FEVI del 40-50 % deben estar en un régimen médico estable optimizado según la opinión del médico tratante, en consulta con un cardiólogo si corresponde
10. Presencia de un ECG anormal que sea clínicamente significativo en opinión del investigador, incluido bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado, evidencia de infarto de miocardio previo o QTcF > 470 ms demostrado por al menos dos ECG consecutivos
11. Infección grave que requiere antibióticos orales o intravenosos en las 4 semanas anteriores al registro en el estudio, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave Nota: los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva) son elegibles para el estudio
12. Prueba de VIH positiva en la selección
13. Pacientes con hepatitis B activa (crónica o aguda; definida como tener una prueba de HBsAg positiva en la selección) o hepatitis C Nota: Los pacientes con infección por VHB anterior o infección por VHB resuelta (definida como la presencia de HBc Ab y ausencia de HBsAg) son elegibles. El ADN del VHB debe obtenerse en estos pacientes antes del registro. Nota: Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC
14. Procedimiento de cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al registro en el estudio o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el curso del estudio que no sea para el diagnóstico Nota: colocación de catéter(es) de acceso venoso central (p. puerto o similar) no se considera un procedimiento quirúrgico mayor y, por lo tanto, está permitido
15. Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al registro
16. Embarazada o en período de lactancia, o con la intención de quedar embarazada durante o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio
17. Cualquier otra enfermedad significativa no controlada, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, puede afectar la interpretación de los resultados o puede hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento. Esto incluye enfermedad hepática significativa (como cirrosis, trastorno convulsivo mayor no controlado o síndrome de la vena cava superior)
18. Mal acceso venoso periférico
19. Sensibilidad conocida a cualquier componente de atezolizumab, bevacizumab, carboplatino y/o gemcitabina Criterios de exclusión relacionados con atezolizumab
20. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
21. Hipersensibilidad conocida o alergia a los productos biofarmacéuticos producidos en las células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab

22. Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, LES, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis, o glomerulonefritis. Los pacientes con lo siguiente son elegibles:

    Antecedentes de hipotiroidismo autoinmune relacionado con una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo Diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de dosificación de insulina estable

    Eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) siempre que cumplan las siguientes condiciones:

    La erupción debe cubrir menos del 10 % de la superficie corporal La enfermedad está bien controlada antes del registro y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los 12 meses anteriores (sin necesidad de PUVA, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, calcineurina oral inhibidores, o esteroides orales o de alta potencia)

23. Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
24. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía en organización criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección Nota: se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
25. Tuberculosis activa
26. Recepción de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al registro o anticipación de que se requerirá una vacuna viva atenuada durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de atezolizumab
27. Tratamiento previo con agonistas de CD137, anticuerpos terapéuticos anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agentes dirigidos a vías
28. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o interleucina [IL]-2) dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco (lo que sea más prolongado) antes del registro
29. Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida, micofenolato y agentes anti-TNF) dentro de las 2 semanas anteriores al registro, o requisito anticipado de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el Nota del ensayo: Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. dosis única de dexametasona) pueden inscribirse en el estudio Nota: El uso de corticosteroides inhalados para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mineralocorticoides (p. fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática y corticosteroides suplementarios en dosis bajas (<10 mg de prednisona o equivalente) para insuficiencia adrenocortical están permitidos Criterios de exclusión relacionados con bevacizumab
30. Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg) Nota: la terapia antihipertensiva para lograr estos parámetros está permitida
31. Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
32. Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al registro
33. Antecedentes de hemoptisis (≥ media cucharadita de sangre roja brillante por episodio) en el mes anterior al registro
34. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
35. Uso actual o reciente (dentro de los 10 días anteriores al registro) de aspirina (> 325 mg/día) o tratamiento con dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel y clostazol

36. Uso actual de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales o agentes trombolíticos con fines terapéuticos que no ha sido estable durante > 2 semanas antes del registro

    • Se permite el uso de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales siempre que el INR o el TTPa estén dentro de los límites terapéuticos (de acuerdo con el estándar médico de la institución de inscripción) y el paciente haya recibido una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 2 semanas. antes del registro
    • Se permite la anticoagulación profiláctica para la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso.
    • Se permite el uso profiláctico de heparina de bajo peso molecular (es decir, enoxaparina 40 mg/día). No se recomienda el tratamiento concomitante con anticoagulantes orales directos debido a los riesgos de sangrado
37. Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 7 días anteriores al registro
38. Antecedentes de fístula abdominal o traqueofágica o perforación gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores al registro
39. Signos clínicos de obstrucción gastrointestinal o necesidad de hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación por sonda
40. Evidencia de aire libre abdominal no explicado por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente
41. Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada
42. Proteinuria, demostrada por tira reactiva de orina o > 1,0 g de proteína en una muestra de orina de 24 horas en 24 horas