Bevasitsumabin, karboplatiinin, gemsitabiinin ja atetsolitsumabin tehon ja turvallisuuden arviointi rintasyövän hoidossa (BELLA)

Sisällyttämiskriteerit:

1. ovat antaneet kirjallisen tietoisen suostumuksen
2. 18 vuotta täyttänyt mies tai nainen
3. Histologisesti dokumentoitu kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä (TNBC), joka on paikallisesti edennyt tai metastaattinen ja jota ei voida leikata parantavalla tarkoituksella Reseptorin tilan tutkimukseen tullessa tulee vastata viimeisimmän biopsian arviointia, joka on arvioitu paikallisesti TNBC tässä tutkimuksessa määritellään ihmiseksi. epidermaalinen kasvutekijäreseptori 2 (HER2)-negatiivinen ASCO-CAP 2018 -ohjeiden mukaan, ja estrogeenireseptorin (ER) ilmentyminen < 10 % ja progesteronireseptorin (PgR) ilmentyminen < 10 %

4. PD-L1-positiivinen kasvain tai kasvaimeen infiltroiva lymfosyyttipositiivinen määritelty seuraavasti:

   Immuunisolujen PD-L1:n ilmentyminen ≥ 1 % SP142-määrityksellä paikallisen tai keskuslaboratorion TAI Stromaalisten TIL-solujen kautta ≥ 5 % arvioituna H&E-värjätyistä kasvainleikkeistä paikallisen laboratorion kautta Huomautus: Paikallinen tai keskustestaus tulee tehdä mahdollisuuksien mukaan uusimmalla saatavilla olevalla kasvainnäyte, ja se on hankittava 12 kuukauden kuluessa ennen suostumuksen antamispäivää.

5. Dokumentoitu sairauden eteneminen (esim. biopsianäytteen, patologian tai kuvantamisraportin kanssa), joka tapahtuu 12 kuukauden (< 12 kuukauden) sisällä viimeisestä parantavaan tarkoitukseen tehdystä hoidosta, joka täyttää yhden seuraavista:

   Viimeisen solunsalpaajahoidon päivämäärä tai viimeisimmän parantavaa adjuvanttisädehoidon päivämäärä tai neoadjuvanttihoidon jälkeisen primaarisen rintakasvainleikkauksen päivämäärä sen mukaan, kumpi tapahtui viimeksi

6. eivät ole saaneet aikaisempaa kemoterapiaa tai kohdennettua systeemistä hoitoa paikallisesti edenneen leikkauskyvyttömän tai metastaattisen uusiutumisen vuoksi. Huomautus: Aiempi sädehoito uusiutuvien sairauksien vuoksi on sallittua. Sädehoidolle ei vaadita vähimmäispesuaikaa; potilaiden on kuitenkin oltava toipuneet säteilyn vaikutuksista ennen rekisteröintiä.
7. Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n määritelmän mukaisesti Huomautus: aiemmin säteilytettyjä vaurioita voidaan pitää mitattavissa olevina taudeina vain, jos taudin eteneminen on yksiselitteisesti dokumentoitu kyseisessä paikassa säteilyn jälkeen.

8. Edustavan FFPE-kasvainlohkon (suositeltava) tai vähintään 25 värjäytymätöntä objektilasia, jotka on kerätty 12 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä, saatavuus Huomautus: FFPE-lohkoa/levyjä ei vaadita tapauksissa, joissa kasvainkudos on aiemmin lähetetty keskuslaboratorioon PD-L1:tä varten. tilatestaus esiseulonnassa CPI:n kanssa käydyn keskustelun jälkeen.

   Huomautus: Jos 12 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä otettu kasvainnäyte ei ole saatavilla eikä kasvainbiopsia ole kliinisesti mahdollista, voidaan käyttää ensisijaista kirurgista resektionäytettä tai viimeisintä FFPE-kasvainbiopsianäytettä.

   Huomautus: Potilaat, joilla on vähemmän kuin 25 värjäämätöntä objektilasia (mutta vähintään 17), voivat olla kelvollisia CPI:n kanssa käydyn keskustelun jälkeen.

9. Potilaat, joiden ECOG-suorituskyky on 0-1 (katso liite 1)
10. Odotettavissa oleva elinikä ≥ 12 viikkoa

11. Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotuloksilla, jotka on saatu 7 päivää ennen rekisteröintiä:

    ANC ≥ 1,5x109/l (ilman G-CSF-tukea 2 viikon sisällä ennen rekisteröintiä) Lymfosyyttimäärä ≥ 0,5x109/L Trombosyyttimäärä ≥ 100x109/l (ilman verensiirtoa 2 viikkoa ennen rekisteröintiä) Hemoglobiini g/l (80 potilasta) jolle voidaan antaa verensiirto tai saada erytropoieettista hoitoa tämän kriteerin täyttämiseksi)

    AST ja ALT ≤ 2,5 x ULN seuraavin poikkeuksin:

    • Potilaat, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja: ASAT ja ALAT ≤ 5 × ULN Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 × ULN
    • Potilaita, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden seerumin bilirubiinitaso on ≤ 3 x ULN, voidaan ottaa mukaan.

    Potilaat, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota: INR ja aPTT ≤ 1,5 × ULN. Potilaiden, jotka saavat antikoagulanttivalmistetta, on oltava vakaalla antikoagulanttiohjelmalla ja heidän INR-arvon, joka ei ylitä terapeuttista tavoitealuetta 7 päivän aikana ennen rekisteröintiä. Laskettu CrCl ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava; katso liite 2 ).

12. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava pysymään pidättäytymisestä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on ≤1 % vuodessa hoitojakson aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen (ks. kohta 7.11.1.1)
13. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista
14. Miesten on suostuttava pysymään pidättyväisyydestään (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä ja suostuttava pidättymään siittiöiden luovuttamisesta kohdan 7.11.1.2 mukaisesti.
15. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa koko tutkimuksen ajan, mukaan lukien biopsiat, hoito sekä suunnitellut käynnit ja tutkimukset, mukaan lukien seuranta

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:

1. Selkäytimen kompressio, jota ei ole lopullisesti hoidettu leikkauksella ja/tai säteilyllä, tai aiemmin diagnosoitu ja hoidettu selkäytimen kompressio ilman näyttöä siitä, että sairaus on ollut kliinisesti stabiili yli 2 viikkoa ennen tutkimukseen rekisteröintiä

2. Oireiset, hoitamattomat tai aktiivisesti etenevät keskushermoston etäpesäkkeet. Potilaat, joilla on aiemmin ollut hoidettuja keskushermostovaurioita, ovat kelpoisia, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

   Mitattavissa oleva tai ei-mitattavissa oleva sairaus, RECIST 1.1:n mukaan, on oltava keskushermoston ulkopuolella. Ei historiaa kallonsisäistä verenvuotoa tai selkäytimen verenvuotoa. Etäpesäkkeet rajoittuvat pikkuaivoon tai supratentoriaaliseen alueeseen (eli etäpesäkkeitä ei ole väliaivoissa, ponissa tai väliaivossa selkäydin) Ei ole kliinistä tai radiologista näyttöä tilapäisestä etenemisestä keskushermostoon kohdistetun hoidon päättymisen ja seulonta-aivokuvauksen välillä. Potilas ei ole saanut stereotaktista sädehoitoa 7 päivän aikana ennen rekisteröintiä tutkimukseen tai kokoaivojen sädehoitoa 14 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumiseen Potilaalla ei ole jatkuvaa tarvetta saada kortikosteroideja keskushermoston sairauden hoitona. Antikonvulsanttihoito vakaalla annoksella on sallittu Oireettomat potilaat, joilla on äskettäin seulonnassa havaittuja keskushermoston etäpesäkkeitä, voivat osallistua tutkimukseen sädehoidon tai leikkauksen jälkeen, eikä seulontaaivokuvausta tarvitse toistaa

3. Asteen ≥ 2 perifeerinen neuropatia
4. Leptomeningeaalisen taudin historia tai esiintyminen
5. Hallitsematon pleuraeffuusio, sydänpussin effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä (kerran kuukaudessa tai useammin) (potilaat, joilla on kestokatetri, kuten PleurX®, ovat sallittuja)
6. Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu Huomautus: Kipulääkitystä tarvitsevien potilaiden on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa tutkimukseen saapuessaan. Oireiset leesiot (esim. palliatiiviseen sädehoitoon soveltuvat luumetastaasit tai hermovaurioita aiheuttavat etäpesäkkeet tulee hoitaa ennen tutkimukseen rekisteröintiä. Potilaat tulee toipua säteilyn vaikutuksista ennen rekisteröintiä. Toipumisaikaa ei vaadita. Oireettomia metastaattisia vaurioita, joiden lisäkasvu todennäköisesti aiheuttaisi toiminnallisia puutteita tai vaikeasti hoidettavaa kipua (esim. epiduraaliset etäpesäkkeet, jotka eivät tällä hetkellä liity selkäytimen kompressioon), tulee harkita mahdollisen paikallishoidon yhteydessä ennen tutkimukseen rekisteröintiä.
7. Hallitsematon tai oireenmukainen hyperkalsemia (> 1,5 mmol/l ionisoitunut kalsium tai kokonaiskalsium > 3 mmol/L tai korjattu seerumin kalsium > ULN) tai oireinen hyperkalsemia, joka vaatii jatkuvaa bisfosfonaattihoidon käyttöä Huomautus: Potilaat, jotka saavat bisfosfonaattihoitoa erityisesti luustovaurioiden ja potilaat, joilla ei ole aiemmin ollut kliinisesti merkittävää hyperkalsemiaa, ovat kelvollisia
8. Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin TNBC 5 vuoden sisällä ennen tutkimukseen rekisteröintiä, lukuun ottamatta niitä, joilla on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski (esim. 5 vuoden OS-prosentti ≥ 90 %) ja joita on hoidettu odotetulla parantavalla tuloksella (kuten asianmukaisesti hoidettu). kohdunkaulan karsinooma in situ, ei-melanooma-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, duktaalinen karsinooma in situ tai I vaiheen kohtusyöpä)
9. Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, kuten New York Heart Associationin (NYHA) sydänsairaus (luokka II tai suurempi), sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö 3 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä, epästabiilit rytmihäiriöt tai epästabiili angina Huomautus: Potilaat, joiden LVEF < 40 % jätetään pois Huomautus: Potilaiden, joilla on tunnettu sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoiminta, joka ei täytä yllä mainittuja kriteerejä, tai LVEF 40-50 %, on oltava vakaalla lääketieteellisellä ohjelmalla, joka on optimoitu hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan neuvoteltuaan lääkärin kanssa. tarvittaessa kardiologi
10. Epänormaali EKG, joka on tutkijan mielestä kliinisesti merkittävä, mukaan lukien täydellinen vasemman haarakimppukatkos, toisen tai kolmannen asteen sydänkatkos, todiste aiemmasta sydäninfarktista tai QTcF > 470 ms, joka on osoitettu vähintään kahdella peräkkäisellä EKG:lla
11. Vaikea infektio, joka vaatii suun kautta tai suonensisäisesti annettavaa antibioottia 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen rekisteröintiä, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoon infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi Huomautus: potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatieinfektion tai kroonisen virtsatietulehduksen estämiseksi) obstruktiivisen keuhkosairauden paheneminen) ovat kelvollisia tutkimukseen
12. Positiivinen HIV-testi seulonnassa
13. Potilaat, joilla on aktiivinen B-hepatiitti (krooninen tai akuutti; määritellään positiiviseksi HBsAg-testiksi seulonnassa) tai hepatiitti C:llä. Huomautus: Potilaat, joilla on aiemmin ollut HBV-infektio tai parantunut HBV-infektio (määritelty HBc Ab:n esiintymisenä ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Näiltä potilailta on hankittava HBV-DNA ennen rekisteröintiä. Huomautus: HCV-vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos PCR on negatiivinen HCV-RNA:n suhteen
14. Suuri kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen rekisteröintiä tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve tutkimuksen aikana muulle kuin diagnoosille Huomautus: keskuslaskimokatetri(e)n asettaminen (esim. porttia tai vastaavaa) ei pidetä suurena kirurgisena toimenpiteenä, joten se on sallittu
15. Hoito tutkimushoidolla 28 päivän sisällä ennen ilmoittautumista
16. raskaana tai imettävät tai aikovat tulla raskaaksi tutkimuksen viimeisen annoksen aikana tai 6 kuukauden sisällä sen jälkeen
17. Mikä tahansa muu merkittävä hallitsematon sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita. Tämä sisältää merkittävän maksasairauden (kuten kirroosin, hallitsemattoman vakavan kohtaushäiriön tai ylimmän onttolaskimon oireyhtymän)
18. Huono perifeerinen laskimopääsy
19. Tunnettu herkkyys jollekin atetsolitsumabin, bevasitsumabin, karboplatiinin ja/tai gemsitabiinin aineosalle. Atetsolitsumabiin liittyvät poissulkemiskriteerit
20. Aiemmat vakavat allergiset, anafylaktiset tai muut yliherkkyysreaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
21. Tunnettu yliherkkyys tai allergia kiinanhamsterin munasarjasoluissa tuotetuille biofarmaseuttisille aineille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen aineosalle

22. Aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien mutta rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, SLE, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä, multippeliskleroosi, vaskuliitti, tai glomerulonefriitti. Potilaat, joilla on seuraavat oireet, ovat tukikelpoisia:

    Aiempi autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta vakaalla annoksella kilpirauhasenkorvaushormonia Kontrolloitu tyypin 1 diabetes mellitus vakaalla insuliinin annosteluohjelmalla

    Ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, jolla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasipotilaat suljetaan pois) ovat sallittuja, jos he täyttävät seuraavat ehdot:

    Ihottuma on peitettävä alle 10 % kehon pinta-alasta. Sairaus on hyvin hallinnassa ennen rekisteröintiä ja vaatii vain heikkotehoisia paikallisia steroideja Ei akuutteja perustilan pahenemisvaiheita viimeisten 12 kuukauden aikana (ei vaadi PUVA:ta, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, oraalista kalsineuriinia estäjät tai voimakkaat tai suun kautta otettavat steroidit)

23. Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto
24. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi (mukaan lukien keuhkotulehdus), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus, organisoiva keuhkokuume (ts. obliterans keuhkoputkentulehdus, kryptogeeninen organisoiva keuhkokuume) tai merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän TT-skannauksessa Huomautus: Säteilykentässä esiintynyt säteilykeuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu
25. Aktiivinen tuberkuloosi
26. Elävän, heikennetyn rokotteen vastaanottaminen 4 viikon sisällä ennen rekisteröintiä tai olettaen, että elävä, heikennetty rokote tarvitaan atetsolitsumabihoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisestä atetsolitsumabiannoksesta
27. Aiempi hoito CD137-agonisteilla, anti-PD-1- tai anti-PD-L1-terapeuttisilla vasta-aineilla tai reittiin kohdistuvilla aineilla
28. Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien interferonit tai interleukiini [IL]-2, mutta ei niihin rajoittuen) 4 viikon tai viiden lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen rekisteröintiä
29. Hoito systeemisillä kortikosteroideilla tai muilla systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, prednisoni, deksametasoni, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi, mykofenolaatti ja anti-TNF-aineet) 2 viikkoa ennen rekisteröintiä tai järjestelmän immunosuppressiivisten lääkkeiden ennakoitu tarve tutkimus Huomautus: Potilaat, jotka ovat saaneet akuutteja, pieniannoksisia, systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä (esim. kerta-annos deksametasonia) voidaan ottaa mukaan tutkimukseen Huomautus: Inhaloitavien kortikosteroidien käyttö krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen, mineralokortikoidit (esim. fludrokortisoni) potilaille, joilla on ortostaattinen hypotensio, ja pieniannoksiset lisäkortikosteroidit (<10 mg prednisonia tai vastaava) lisämunuaiskuoren vajaatoiminnan hoitoon ovat sallittuja. Bevasitsumabiin liittyvät poissulkemiskriteerit
30. Riittämättömästi hallinnassa oleva verenpaine (määritelty systoliseksi verenpaineeksi > 150 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi > 100 mmHg) Huomautus: Verenpainetta alentava hoito näiden parametrien saavuttamiseksi on sallittua
31. Aiempi hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia
32. Merkittävä verisuonisairaus (esim. kirurgista korjausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäinen ääreisvaltimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä
33. Aiempi hemoptyysi (≥ puoli teelusikallista kirkkaan punaista verta jaksoa kohti) kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä
34. Todisteet verenvuotodiateesista tai koagulopatiasta (jos ei ole terapeuttista antikoagulaatiota)
35. Nykyinen tai äskettäinen (10 päivää ennen rekisteröintiä) aspiriinin (> 325 mg/vrk) käyttö tai hoito dipyramidolilla, tiklopidiinilla, klopidogreelilla ja klostatsolilla

36. Nykyinen täysiannoksisten oraalisten tai parenteraalisten antikoagulanttien tai trombolyyttisten aineiden käyttö terapeuttisiin tarkoituksiin, joka ei ole ollut vakaa > 2 viikkoa ennen rekisteröintiä

    • Täyden annoksen oraalisten tai parenteraalisten antikoagulanttien käyttö on sallittua niin kauan kuin INR tai aPTT on terapeuttisissa rajoissa (ilmoittautuneen laitoksen lääketieteellisen standardin mukaan) ja potilas on ollut vakaalla annoksella antikoagulanttia vähintään 2 viikon ajan. ennen ilmoittautumista
    • Ennaltaehkäisevä antikoagulantti laskimolaitteiden läpinäkyvyyden vuoksi on sallittu
    • Pienen molekyylipainon hepariinin (eli enoksapariinin 40 mg/vrk) profylaktinen käyttö on sallittua. Samanaikaista hoitoa suorien oraalisten antikoagulanttien kanssa ei suositella verenvuotoriskin vuoksi
37. Ydinbiopsia tai muu pieni kirurginen toimenpide, lukuun ottamatta verisuonitukilaitteen sijoittamista, 7 päivän sisällä ennen rekisteröintiä
38. Anamneesissa vatsan tai henkitorven fisteli tai maha-suolikanavan perforaatio 6 kuukauden sisällä ennen rekisteröintiä
39. Kliiniset merkit ruoansulatuskanavan tukkeutumisesta tai rutiininomaisen parenteraalisen nesteytyksen, parenteraalisen ravitsemuksen tai letkuruokinnan tarpeesta
40. Todisteet vatsan vapaasta ilmasta, jota ei ole selitetty paracenteesilla tai äskettäisellä kirurgisella toimenpiteellä
41. Vakava, parantumaton haava, aktiivinen haava tai hoitamaton luunmurtuma
42. Proteinuria, joka on osoitettu virtsan mittatikulla tai > 1,0 g proteiinia 24 tunnin virtsan keräämisessä Huomautus: Kaikille potilaille, joilla on ≥ 2+ proteiinia mittatikku-virtsatutkimuksessa seulonnassa, on suoritettava 24 tunnin virtsankeräys ja heidän on osoitettava ≤ 1 g proteiinia 24 tunnissa