Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab, Carboplatin, Gemcitabin und Atezolizumab bei Brustkrebs (BELLA)

Einschlusskriterien:

1. Eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben
2. Mann oder Frau ab 18 Jahren
3. Histologisch dokumentierter dreifach negativer Brustkrebs (TNBC), der lokal fortgeschritten oder metastasiert ist und einer Resektion mit kurativer Absicht nicht zugänglich ist. Der Rezeptorstatus bei Studieneintritt sollte der Auswertung der letzten Biopsie entsprechen, wie lokal bewertet. TNBC für diese Studie wird als Mensch definiert epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2)-negativ gemäß ASCO-CAP-Richtlinien von 2018 und Östrogenrezeptor (ER)-Expression < 10 % und Progesteronrezeptor (PgR)-Expression < 10 %

4. PD-L1-positiver Tumor oder tumorinfiltrierende Lymphozyten-positiv, definiert als:

   PD-L1-Expression der Immunzellen ≥ 1 % über SP142-Assay durch lokales oder zentrales Labor ODER Stroma-TILs ≥ 5 % durch Bewertung an H&E-gefärbten Tumorschnitten durch lokales Labor Hinweis: Wenn möglich, sollten lokale oder zentrale Tests mit den neuesten verfügbaren durchgeführt werden Tumorprobe und muss innerhalb von 12 Monaten vor dem Datum der Einwilligung erhalten worden sein.

5. Dokumentierter Krankheitsverlauf (z. B. mit Biopsieprobe, Pathologie oder Bildgebungsbericht), der innerhalb von 12 Monaten (< 12 Monaten) nach der letzten Behandlung mit kurativer Absicht auftritt, die eine der folgenden Bedingungen erfüllt:

   Datum der letzten Chemotherapie-Verabreichung oder Datum der letzten adjuvanten Strahlentherapie mit kurativer Absicht oder Datum der primären Brusttumoroperation nach neoadjuvanter Behandlung, je nachdem, was zuletzt aufgetreten ist

6. Keine vorherige Chemotherapie oder gezielte systemische Therapie wegen ihres lokal fortgeschrittenen inoperablen oder metastasierten Rezidivs erhalten haben. Hinweis: Eine vorherige Strahlentherapie bei rezidivierender Erkrankung ist zulässig. Es gibt keine erforderliche Mindestauswaschzeit für die Strahlentherapie; Patienten sollten sich jedoch vor der Registrierung von den Auswirkungen der Strahlung erholt haben.
7. Messbare Erkrankung, wie in RECIST 1.1 definiert Hinweis: Zuvor bestrahlte Läsionen können nur dann als messbare Erkrankung angesehen werden, wenn seit der Bestrahlung an dieser Stelle eine eindeutige Krankheitsprogression dokumentiert wurde.

8. Verfügbarkeit eines repräsentativen FFPE-Tumorblocks (bevorzugt) oder von mindestens 25 ungefärbten Objektträgern, die innerhalb von 12 Monaten vor der Registrierung gesammelt wurden Statusprüfung im Pre-Screening nach Rücksprache mit dem CPI.

   Hinweis: Wenn keine innerhalb von 12 Monaten vor der Registrierung entnommene Tumorprobe verfügbar ist und eine Tumorbiopsie klinisch nicht durchführbar ist, kann die primäre chirurgische Resektionsprobe oder die neueste FFPE-Tumorbiopsieprobe verwendet werden.

   Hinweis: Patienten mit weniger als 25 ungefärbten Objektträgern (jedoch nicht weniger als 17) können nach Rücksprache mit dem CPI in Frage kommen.

9. Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus 0-1 (siehe Anhang 1)
10. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen

11. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung erhalten wurden:

    ANC ≥ 1,5 x 109/l (ohne G-CSF-Unterstützung innerhalb von 2 Wochen vor Registrierung) Lymphozytenzahl ≥ 0,5 x 109/l Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor Registrierung) Hämoglobin ≥ 80 g/l (Patienten kann transfundiert werden oder eine erythropoetische Behandlung erhalten, um dieses Kriterium zu erfüllen)

    AST und ALT ≤ 2,5 x ULN, mit folgenden Ausnahmen:

    • Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und ALT ≤ 5× ULN Serumbilirubin ≤ 1,5× ULN
    • Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel von ≤ 3 × ULN aufweisen, können aufgenommen werden.

    Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: INR und aPTT ≤ 1,5× ULN. Patienten, die ein gerinnungshemmendes Arzneimittel erhalten, müssen ein stabiles gerinnungshemmendes Regime haben und eine INR haben, die während der 7 Tage vor der Registrierung nicht über dem therapeutischen Zielbereich liegt. Berechnete CrCl ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel; siehe Anhang 2 ).

12. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten) oder eine Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von ≤ 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden (siehe Abschnitt 7.11.1.1)
13. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung für die Studie einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben
14. Männer müssen zustimmen, abstinent zu bleiben (keinen heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder Verhütungsmaßnahmen anzuwenden und zuzustimmen, keine Samen zu spenden, wie in Abschnitt 7.11.1.2 definiert
15. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Durchführung von Biopsien, Behandlungen und geplanten Besuchen und Untersuchungen einschließlich Nachsorge

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienaufnahme ausgeschlossen:

1. Rückenmarkskompression, die nicht endgültig mit Operation und/oder Bestrahlung behandelt wurde, oder zuvor diagnostizierte und behandelte Rückenmarkskompression ohne Nachweis, dass die Krankheit > 2 Wochen vor der Registrierung für die Studie klinisch stabil war

2. Symptomatische, unbehandelte oder aktiv fortschreitende ZNS-Metastasen. Patienten mit behandelten ZNS-Läsionen in der Vorgeschichte sind förderfähig, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

   Eine messbare oder nicht messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 muss außerhalb des ZNS vorliegen Keine intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen in der Anamnese Metastasen sind auf das Kleinhirn oder die supratentorielle Region beschränkt (d Rückenmark) Es gibt keine klinischen oder radiologischen Hinweise auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und dem Screening-Gehirnscan. Der Patient hat innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung für die Studie keine stereotaktische Strahlentherapie oder innerhalb von 14 Tagen davor eine Ganzhirn-Strahlentherapie erhalten zur Anmeldung zur Studie Der Patient benötigt zur Therapie einer ZNS-Erkrankung keine Kortikosteroide. Eine antikonvulsive Therapie in stabiler Dosis ist zulässig. Asymptomatische Patienten mit ZNS-Metastasen, die beim Screening neu entdeckt wurden, sind für die Studie geeignet, nachdem sie eine Strahlentherapie oder einen chirurgischen Eingriff erhalten haben, ohne dass der Screening-Gehirnscan wiederholt werden muss

3. Periphere Neuropathie Grad ≥ 2
4. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer leptomeningealen Erkrankung
5. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert (einmal monatlich oder häufiger) (Patienten mit Verweilkathetern wie PleurX® sind erlaubt)
6. Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen Hinweis: Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Studieneintritt ein stabiles Regime erhalten. Symptomatische Läsionen (z. Knochenmetastasen oder Metastasen, die ein Nervenimpingement verursachen), die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Registrierung für die Studie behandelt werden. Die Patienten sollten sich vor der Registrierung von den Auswirkungen der Strahlung erholen. Es gibt keine vorgeschriebene Mindestwiederherstellungszeit. Asymptomatische metastatische Läsionen, deren weiteres Wachstum wahrscheinlich funktionelle Defizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würde (z. epiduraler Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression einhergehen) sollten gegebenenfalls vor der Registrierung für die Studie für eine lokoregionäre Therapie in Betracht gezogen werden.
7. Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (> 1,5 mmol/l ionisiertes Kalzium oder Gesamtkalzium > 3 mmol/l oder korrigiertes Serumkalzium > ULN) oder symptomatische Hyperkalzämie, die eine fortgesetzte Anwendung einer Bisphosphonattherapie erfordert die keine klinisch signifikante Hyperkalzämie in der Vorgeschichte haben, sind geeignet
8. Andere Malignome als TNBC innerhalb von 5 Jahren vor der Registrierung für die Studie, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, nicht-melanozytäres Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Carcinoma in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I)
9. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association (NYHA) (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 3 Monaten vor der Registrierung, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris Hinweis: Patienten mit bekannter LVEF < 40 % wird ausgeschlossen. Hinweis: Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, oder LVEF 40-50 % müssen auf einem stabilen medizinischen Regime stehen, das nach Ansicht des behandelnden Arztes in Absprache mit a optimiert ist Kardiologe ggf
10. Vorhandensein eines abnormalen EKGs, das nach Ansicht des Prüfarztes klinisch signifikant ist, einschließlich vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock zweiten oder dritten Grades, Anzeichen eines früheren Myokardinfarkts oder QTcF > 470 ms, nachgewiesen durch mindestens zwei aufeinanderfolgende EKGs
11. Schwere Infektion, die orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung für die Studie erfordert, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalte wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung Hinweis: Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z Exazerbation einer obstruktiven Lungenerkrankung) sind für die Studie geeignet
12. Positiver HIV-Test beim Screening
13. Patienten mit aktiver Hepatitis B (chronisch oder akut; definiert als positiver HBsAg-Test beim Screening) oder Hepatitis C Bei diesen Patienten muss vor der Registrierung HBV-DNA gewonnen werden. Hinweis: Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die PCR negativ auf HCV-RNA ist
14. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung für die Studie oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie außer zur Diagnose Hinweis: Platzierung eines oder mehrerer zentralvenöser Zugangskatheter (z. Port oder ähnliches) gilt nicht als größerer chirurgischer Eingriff und ist daher zulässig
15. Behandlung mit einer Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung
16. Schwanger oder stillend oder beabsichtigt, während oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments schwanger zu werden
17. Jede andere signifikante unkontrollierte Erkrankung, Stoffwechselstörung, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen. Dazu gehören schwere Lebererkrankungen (wie Zirrhose, unkontrollierte schwere Anfallsleiden oder Vena-cava-superior-Syndrom)
18. Schlechter peripherer venöser Zugang
19. Bekannte Empfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil von Atezolizumab, Bevacizumab, Carboplatin und/oder Gemcitabin. Ausschlusskriterien im Zusammenhang mit Atezolizumab
20. Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
21. Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung

22. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, SLE, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis, oder Glomerulonephritis. Patienten mit den folgenden sind förderfähig:

    Vorgeschichte einer autoimmunbedingten Hypothyreose bei stabiler Dosis des Schilddrüsen-Ersatzhormons Kontrollierter Typ-1-Diabetes mellitus bei stabiler Insulindosierung

    Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zulässig, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

    Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche bedecken. Krankheit ist vor der Registrierung gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Steroide)

23. Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
24. Geschichte der idiopathischen Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), arzneimittelinduzierte Pneumonitis, organisierende Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogen organisierende Pneumonie) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Brust-CT-Scans. Hinweis: Die Anamnese einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
25. Aktive Tuberkulose
26. Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung oder Erwartung, dass ein abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Behandlung mit Atezolizumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab erforderlich sein wird
27. Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten, therapeutischen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern oder Pathway-Targeting-Mitteln
28. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone oder Interleukin [IL]-2) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Registrierung
29. Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid, Mycophenolat und Anti-TNF-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung oder voraussichtlicher Bedarf an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Hinweis: Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. Einmaldosis Dexamethason) kann in die Studie aufgenommen werden Hinweis: Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Mineralokortikoiden (z. Fludrocortison) für Patienten mit orthostatischer Hypotonie und niedrig dosierte ergänzende Kortikosteroide (<10 mg Prednison oder Äquivalent) bei Nebennierenrindeninsuffizienz sind zulässig. Ausschlusskriterien im Zusammenhang mit Bevacizumab
30. Unzureichend kontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg) Hinweis: Eine antihypertensive Therapie zur Erreichung dieser Parameter ist zulässig
31. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
32. Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung
33. Vorgeschichte von Hämoptyse (≥ ein halber Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) innerhalb von 1 Monat vor der Registrierung
34. Nachweis einer Blutungsdiathese oder Gerinnungsstörung (ohne therapeutische Antikoagulation)
35. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen vor der Registrierung) Einnahme von Aspirin (> 325 mg/Tag) oder Behandlung mit Dipyramidol, Ticlopidin, Clopidogrel und Clostazol

36. Aktuelle Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis zu therapeutischen Zwecken, die für > 2 Wochen vor der Registrierung nicht stabil war

    • Die Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien in voller Dosis ist zulässig, solange die INR oder aPTT innerhalb der therapeutischen Grenzen liegt (gemäß dem medizinischen Standard der aufnehmenden Einrichtung) und der Patient seit mindestens 2 Wochen eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhält vor der Anmeldung
    • Eine prophylaktische Antikoagulation zur Durchgängigkeit venöser Zugangsvorrichtungen ist erlaubt
    • Die prophylaktische Anwendung von niedermolekularem Heparin (d. h. Enoxaparin 40 mg/Tag) ist erlaubt. Die gleichzeitige Behandlung mit direkten oralen Antikoagulantien wird aufgrund des Blutungsrisikos nicht empfohlen
37. Stanzbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe, ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung
38. Anamnese einer abdominalen oder tracheosphagealen Fistel oder gastrointestinalen Perforation innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung
39. Klinische Anzeichen einer gastrointestinalen Obstruktion oder Notwendigkeit einer routinemäßigen parenteralen Flüssigkeitszufuhr, parenteralen Ernährung oder Sondenernährung
40. Nachweis von abdominaler freier Luft, die nicht durch Parazentese oder einen kürzlich durchgeführten chirurgischen Eingriff erklärt werden kann
41. Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch
42. Proteinurie, nachgewiesen durch Urinteststäbchen oder > 1,0 g Protein in einer 24-Stunden-Urinsammlung Hinweis: Alle Patienten mit ≥ 2+ Protein bei der Teststreifen-Urinanalyse beim Screening müssen sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und müssen ≤ 1 g Protein nachweisen innerhalb von 24 Stunden