Avaliação da eficácia e segurança de bevacizumabe, carboplatina, gencitabina e atezolizumabe no câncer de mama (BELLA)

Critério de inclusão:

1. Forneceu consentimento informado por escrito
2. Homem ou mulher com idade igual ou superior a 18 anos
3. Câncer de mama triplo negativo (TNBC) documentado histologicamente que é localmente avançado ou metastático e não é passível de ressecção com intenção curativa O status do receptor na entrada do estudo deve corresponder à avaliação da biópsia mais recente avaliada localmente TNBC para este estudo é definido como humano receptor do fator de crescimento epidérmico 2 (HER2) negativo pelas diretrizes ASCO-CAP 2018 e expressão do receptor de estrogênio (ER) < 10% e expressão do receptor de progesterona (PgR) < 10%

4. Tumor PD-L1 positivo ou linfócito infiltrante tumoral positivo definido como:

   Expressão de PD-L1 de células imunes ≥ 1% via ensaio SP142 via laboratório local ou central OU TILs estromais ≥ 5% por avaliação em seções tumorais coradas com H&E via laboratório local Nota: Sempre que possível, testes locais ou centrais devem ser feitos no mais recente disponível amostra do tumor e deve ter sido obtido dentro de 12 meses antes da data de consentimento.

5. Progressão da doença documentada (por exemplo, com amostra de biópsia, patologia ou relatório de imagem) ocorrendo dentro de 12 meses (<12 meses) desde o último tratamento com intenção curativa, que atende a um dos seguintes:

   Data da última administração de quimioterapia ou Data da última radioterapia adjuvante com intenção curativa ou Data da cirurgia de tumor primário de mama após tratamento neoadjuvante, o que ocorrer por último

6. Não receberam quimioterapia prévia ou terapia sistêmica direcionada para sua recorrência inoperável ou metastática localmente avançada Observação: é permitida a radioterapia prévia para doença recorrente. Não há período mínimo de washout exigido para radioterapia; no entanto, os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos da radiação antes do registro.
7. Doença mensurável, conforme definido pelo RECIST 1.1 Nota: lesões previamente irradiadas podem ser consideradas como doença mensurável apenas se a progressão da doença tiver sido inequivocamente documentada naquele local desde a radiação.

8. Disponibilidade de um bloco tumoral FFPE representativo (preferencial) ou pelo menos 25 lâminas não coradas coletadas até 12 meses antes do registro teste de status na pré-triagem após discussão com a CPI.

   Observação: Se uma amostra de tumor coletada dentro de 12 meses antes do registro não estiver disponível e uma biópsia de tumor não for clinicamente viável, a amostra de ressecção cirúrgica primária ou a amostra de biópsia de tumor FFPE mais recente pode ser usada.

   Observação: Pacientes com menos de 25 lâminas não coradas (mas não menos que 17) podem ser elegíveis após discussão com o CPI.

9. Pacientes com status de desempenho ECOG 0-1 (consulte o Apêndice 1)
10. Expectativa de vida ≥ 12 semanas

11. Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos até 7 dias antes do registro:

    CAN ≥ 1,5x109/L (sem suporte de G-CSF nas 2 semanas anteriores ao registro) Contagem de linfócitos ≥ 0,5x109/L Contagem de plaquetas ≥ 100x109/L (sem transfusão nas 2 semanas anteriores ao registro) Hemoglobina ≥ 80 g/L (pacientes pode ser transfundido ou receber tratamento eritropoiético para atender a este critério)

    AST e ALT ≤ 2,5 x LSN, com as seguintes exceções:

    • Pacientes com metástases hepáticas documentadas: AST e ALT ≤ 5× LSN Bilirrubina sérica ≤ 1,5× LSN
    • Pacientes com doença de Gilbert conhecida que apresentam nível sérico de bilirrubina ≤ 3 × LSN podem ser inscritos.

    Pacientes que não estão recebendo anticoagulação terapêutica: INR e aPTT ≤ 1,5× LSN. Os pacientes que estão recebendo um medicamento anticoagulante devem estar em um regime anticoagulante estável e ter um INR que não esteja acima da faixa terapêutica alvo durante os 7 dias anteriores ao registro CrCl calculado ≥ 30 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault; consulte o Apêndice 2 ).

12. As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em permanecer abstinentes (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar um método contraceptivo com uma taxa de falha ≤1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo (consulte a seção 7.11.1.1)
13. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes do registro no estudo
14. Os homens devem concordar em permanecer abstinentes (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar medidas contraceptivas e concordar em abster-se de doar esperma conforme definido na seção 7.11.1.2
15. O paciente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo biópsias, tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento

Critério de exclusão:

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da entrada no estudo:

1. Compressão da medula espinhal não tratada definitivamente com cirurgia e/ou radiação, ou compressão da medula espinhal previamente diagnosticada e tratada sem evidência de que a doença está clinicamente estável por > 2 semanas antes do registro no estudo

2. Metástases do SNC sintomáticas, não tratadas ou com progressão ativa. Pacientes com histórico de lesões tratadas do SNC são elegíveis, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

   Doença mensurável ou não mensurável, de acordo com RECIST 1.1, deve estar presente fora do SNC Sem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal As metástases estão limitadas ao cerebelo ou à região supratentorial (ou seja, sem metástases no mesencéfalo, ponte, medula ou medula espinhal) Não há evidência clínica ou radiológica de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e a varredura cerebral de triagem O paciente não recebeu radioterapia estereotáxica nos 7 dias anteriores ao registro no estudo ou radioterapia cerebral total nos 14 dias anteriores para registro no estudo O paciente não tem necessidade contínua de corticosteróides como terapia para doença do SNC. A terapia anticonvulsivante em dose estável é permitida Pacientes assintomáticos com metástases do SNC recentemente detectadas na triagem são elegíveis para o estudo após receberem radioterapia ou cirurgia, sem necessidade de repetir a varredura cerebral de triagem

3. Neuropatia periférica de grau ≥ 2
4. História ou presença de doença leptomeníngea
5. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou mais frequentemente) (pacientes com cateteres de demora como PleurX® são permitidos)
6. Dor não controlada relacionada ao tumor Nota: Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo. Lesões sintomáticas (por ex. metástases ósseas ou metástases causando impacto nervoso) passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratados antes do registro no estudo. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação antes do registro. Não há período mínimo de recuperação exigido. Lesões metastáticas assintomáticas cujo crescimento adicional provavelmente causaria déficits funcionais ou dor intratável (p. metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) deve ser considerada para terapia loco-regional, se apropriado, antes do registro no estudo.
7. Hipercalcemia não controlada ou sintomática (> 1,5 mmol/L de cálcio ionizado ou cálcio total >3 mmol/L ou cálcio sérico corrigido > LSN) ou hipercalcemia sintomática que requer o uso continuado da terapia com bisfosfonatos que não têm história de hipercalcemia clinicamente significativa são elegíveis
8. Malignidades diferentes de TNBC dentro de 5 anos antes do registro no estudo, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de SG em 5 anos ≥ 90%) e tratados com resultado curativo esperado (como tratamento adequado carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma cutâneo não melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino estágio I)
9. Doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca da New York Heart Association (NYHA) (Classe II ou superior), infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos 3 meses anteriores ao registro, arritmias instáveis ​​ou angina instável Observação: pacientes com FEVE < 40 % serão excluídos Nota: Pacientes com doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva que não atendem aos critérios acima ou LVEF 40-50% devem estar em um regime médico estável otimizado na opinião do médico assistente, em consulta com um cardiologista se for o caso
10. Presença de um ECG anormal clinicamente significativo na opinião do investigador, incluindo bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau, evidência de infarto do miocárdio prévio ou QTcF > 470 ms demonstrado por pelo menos dois ECGs consecutivos
11. Infecção grave que requer antibióticos orais ou IV dentro de 4 semanas antes do registro no estudo, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave Nota: pacientes recebendo antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou doença crônica exacerbação da doença pulmonar obstrutiva) são elegíveis para o estudo
12. Teste de HIV positivo na triagem
13. Pacientes com hepatite B ativa (crônica ou aguda; definida como tendo um teste de HBsAg positivo na triagem) ou hepatite C Nota: Pacientes com infecção por HBV passada ou infecção por HBV resolvida (definida como a presença de HBc Ab e ausência de HBsAg) são elegíveis. O DNA do HBV deve ser obtido nesses pacientes antes do registro Nota: Pacientes positivos para anticorpos do HCV são elegíveis apenas se a PCR for negativa para o RNA do HCV
14. Procedimento cirúrgico importante dentro de 4 semanas antes do registro no estudo ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo que não seja para diagnóstico Nota: colocação de cateter(es) de acesso venoso central (por exemplo, porta ou similar) não é considerado um grande procedimento cirúrgico e, portanto, é permitido
15. Tratamento com terapia experimental dentro de 28 dias antes do registro
16. Grávida ou lactante, ou com intenção de engravidar durante ou dentro de 6 meses após a última dose do tratamento do estudo
17. Qualquer outra doença descontrolada significativa, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento. Isso inclui doença hepática significativa (como cirrose, distúrbio convulsivo grave descontrolado ou síndrome da veia cava superior)
18. Acesso venoso periférico deficiente
19. Sensibilidade conhecida a qualquer componente de atezolizumabe, bevacizumabe, carboplatina e/ou gencitabina Critérios de exclusão relacionados ao atezolizumabe
20. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
21. Hipersensibilidade ou alergia conhecida a biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe

22. História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, LES, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite, ou glomerulonefrite. Os pacientes com o seguinte são elegíveis:

    História de hipotireoidismo autoimune em dose estável de hormônio de reposição da tireoide Diabetes melito tipo 1 controlado em regime de dosagem estável de insulina

    Eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (p. pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições:

    A erupção cutânea deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal A doença está bem controlada antes do registro e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência Sem exacerbações agudas da condição subjacente nos 12 meses anteriores (não requer PUVA, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, calcineurina oral inibidores, ou alta potência ou esteróides orais)

23. Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
24. História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização (i.e. bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonite ativa na triagem de tomografia computadorizada do tórax Observação: história de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida
25. tuberculose ativa
26. Recebimento de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do registro ou antecipação de que uma vacina viva atenuada será necessária durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a última dose de atezolizumabe
27. Tratamento prévio com agonistas de CD137, anticorpo terapêutico anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou agentes de direcionamento de vias
28. Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons ou interleucina [IL]-2) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do registro
29. Tratamento com corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida, micofenolato e agentes anti-TNF) dentro de 2 semanas antes do registro, ou necessidade antecipada de medicamentos imunossupressores sistêmicos durante o Nota do estudo: Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos e de baixa dosagem (p. dose única de dexametasona) pode ser incluída no estudo Nota: O uso de corticosteroides inalatórios para doença pulmonar obstrutiva crônica, mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática e corticosteróides suplementares de baixa dose (<10 mg de prednisona ou equivalente) para insuficiência adrenocortical são permitidos Critérios de Exclusão Relacionados ao Bevacizumabe
30. Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica > 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg) Nota: A terapia anti-hipertensiva para atingir esses parâmetros é permitida
31. História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
32. Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente) dentro de 6 meses antes do registro
33. História de hemoptise (≥ meia colher de chá de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês antes do registro
34. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia (na ausência de anticoagulação terapêutica)
35. Uso atual ou recente (nos 10 dias anteriores ao registro) de aspirina (> 325 mg/dia) ou tratamento com dipiramidol, ticlopidina, clopidogrel e clostazol

36. Uso atual de anticoagulantes orais ou parenterais em dose total ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos que não tenham se mantido estáveis ​​por > 2 semanas antes do registro

    • O uso de anticoagulantes orais ou parenterais em dose plena é permitido desde que o INR ou aPTT esteja dentro dos limites terapêuticos (de acordo com o padrão médico da instituição de inscrição) e o paciente esteja em dose estável de anticoagulantes por pelo menos 2 semanas antes do registro
    • A anticoagulação profilática para a patência de dispositivos de acesso venoso é permitida
    • O uso profilático de heparina de baixo peso molecular (ou seja, enoxaparina 40 mg/dia) é permitido. O tratamento concomitante com anticoagulantes orais diretos não é recomendado devido ao risco de sangramento
37. Biópsia ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, no prazo de 7 dias antes do registro
38. História de fístula abdominal ou traqueosfágica ou perfuração gastrointestinal nos 6 meses anteriores ao registro
39. Sinais clínicos de obstrução gastrointestinal ou necessidade de hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda
40. Evidência de ar livre abdominal não explicada por paracentese ou procedimento cirúrgico recente
41. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada
42. Proteinúria, conforme demonstrado por fita reagente ou > 1,0 g de proteína em uma coleta de urina de 24 horas Nota: Todos os pacientes com ≥ 2+ proteína em exame de urina com fita reagente na triagem devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar ≤ 1 g de proteína em 24 horas