Оценка эффективности и безопасности бевацизумаба, карбоплатина, гемцитабина и атезолизумаба при раке молочной железы (BELLA)

Критерии включения:

1. Дали письменное информированное согласие
2. Мужчина или женщина в возрасте 18 лет и старше
3. Гистологически подтвержденный тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), местно-распространенный или метастатический и не поддающийся резекции с лечебной целью. Статус рецепторов при включении в исследование должен соответствовать оценке самой последней биопсии, оцененной локально. ТНРМЖ для данного исследования определяется как человеческий рецептор эпидермального фактора роста 2 (HER2)-отрицательный согласно рекомендациям ASCO-CAP 2018, экспрессия рецептора эстрогена (ER) <10% и экспрессия рецептора прогестерона (PgR) <10%

4. PD-L1-положительная опухоль или опухоль-инфильтрирующие лимфоциты-положительные, определяемые как:

   Экспрессия PD-L1 в иммунных клетках ≥ 1% при анализе SP142 в местной или центральной лаборатории ИЛИ Стромальные TIL ≥ 5% при оценке срезов опухоли, окрашенных гематоксилин-эозином, в местной лаборатории образец опухоли и должен быть получен в течение 12 месяцев до даты согласия.

5. Задокументированное прогрессирование заболевания (например, с биоптатом, патологией или отчетом о визуализации), происходящее в течение 12 месяцев (<12 месяцев) после последнего лечения с целью излечения, которое отвечает одному из следующих условий:

   Дата последнего введения химиотерапии или Дата последней адъювантной лучевой терапии с лечебным намерением или Дата операции по поводу первичной опухоли молочной железы после неоадъювантного лечения, в зависимости от того, что произошло последним

6. Не получали ранее химиотерапию или таргетную системную терапию по поводу местнораспространенного неоперабельного или метастатического рецидива. Для лучевой терапии не требуется минимального периода вымывания; однако пациенты должны были оправиться от последствий облучения до регистрации.
7. Поддающееся измерению заболевание, как определено в RECIST 1.1 Примечание: ранее облученные поражения могут рассматриваться как поддающееся измерению заболевание только в том случае, если прогрессирование заболевания было однозначно задокументировано в этом месте после облучения.

8. Наличие репрезентативного опухолевого блока FFPE (предпочтительно) или не менее 25 неокрашенных предметных стекол, собранных в течение 12 месяцев до регистрации тестирование статуса в предварительном отборе после обсуждения с CPI.

   Примечание. Если образец опухоли, взятый в течение 12 месяцев до регистрации, недоступен, а биопсия опухоли клинически невозможна, можно использовать образец первичной хирургической резекции или самый последний образец биопсии опухоли FFPE.

   Примечание. Пациенты с менее чем 25 неокрашенными предметными стеклами (но не менее 17) могут иметь право на участие после обсуждения с CPI.

9. Пациенты с рабочим статусом ECOG 0-1 (см. Приложение 1)
10. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель

11. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 7 дней до регистрации:

    АЧН ≥ 1,5x109/л (без поддержки Г-КСФ в течение 2 недель до регистрации) Количество лимфоцитов ≥ 0,5x109/л Количество тромбоцитов ≥ 100x109/л (без переливания в течение 2 недель до регистрации) Гемоглобин ≥ 80 г/л (пациенты могут быть перелиты или подвергнуты лечению эритропоэтином, чтобы соответствовать этому критерию)

    АСТ и АЛТ ≤ 2,5 х ВГН, за следующими исключениями:

    • Пациенты с подтвержденными метастазами в печень: АСТ и АЛТ ≤ 5×ВГН Билирубин сыворотки ≤1,5×ВГН
    • В исследование могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤ 3×ВГН.

    Пациенты, не получающие терапевтическую антикоагулянтную терапию: МНО и АЧТВ ≤ 1,5×ВГН. Пациенты, получающие антикоагулянтное лекарственное средство, должны находиться на стабильном антикоагулянтном режиме и иметь МНО, не превышающее целевой терапевтический диапазон в течение 7 дней до регистрации. Расчетный CrCl ≥ 30 мл/мин (формула Кокрофта-Голта; см. Приложение 2). ).

12. Женщины детородного возраста должны согласиться оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать метод контрацепции с частотой неудач ≤1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (см. раздел 7.11.1.1)
13. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до регистрации в исследовании.
14. Мужчины должны согласиться оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции, а также согласиться воздерживаться от донорства спермы, как это определено в разделе 7.11.1.2.
15. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая биопсию, лечение, запланированные визиты и обследование, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в исследовании:

1. Сдавление спинного мозга без окончательного лечения хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией или ранее диагностированное и вылеченное сдавление спинного мозга без доказательств того, что заболевание было клинически стабильным в течение > 2 недель до регистрации в исследовании

2. Симптоматические, нелеченые или активно прогрессирующие метастазы в ЦНС. Пациенты с историей леченных поражений ЦНС имеют право на участие, при условии, что соблюдены все следующие критерии:

   Поддающееся измерению или не поддающееся измерению заболевание согласно RECIST 1.1 должно присутствовать за пределами ЦНС. Отсутствие в анамнезе внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияния в спинной мозг. Метастазы ограничены мозжечком или супратенториальной областью (т. спинного мозга) Нет клинических или рентгенологических признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым сканированием головного мозга. Пациент не получал стереотаксическую лучевую терапию в течение 7 дней до регистрации в исследовании или лучевую терапию всего мозга в течение 14 дней до этого. к регистрации в исследовании У пациента нет постоянной потребности в кортикостероидах для лечения заболеваний ЦНС. Разрешена противосудорожная терапия в стабильной дозе Бессимптомные пациенты с метастазами в ЦНС, впервые обнаруженными при скрининге, имеют право на участие в исследовании после лучевой терапии или хирургического вмешательства без необходимости повторного скринингового сканирования головного мозга.

3. Периферическая невропатия ≥ 2 степени
4. История или наличие лептоменингеальной болезни
5. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще) (допускаются пациенты с постоянными катетерами, такими как PleurX®)
6. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью. Примечание. Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме на момент включения в исследование. Симптоматические поражения (например, костные метастазы или метастазы, вызывающие ущемление нерва), поддающиеся паллиативной лучевой терапии, должны быть пролечены до регистрации в исследовании. Перед постановкой на учет пациенты должны оправиться от последствий облучения. Минимальный восстановительный период не установлен. Бессимптомные метастатические поражения, дальнейший рост которых может привести к функциональному дефициту или непреодолимой боли (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны со сдавлением спинного мозга), следует рассматривать для местного регионарного лечения, если это целесообразно, до регистрации в исследовании.
7. Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (> 1,5 ммоль/л ионизированного кальция или общий кальций > 3 ммоль/л или скорректированный уровень кальция в сыворотке > ВГН) или симптоматическая гиперкальциемия, требующая продолжения терапии бисфосфонатами. у которых нет в анамнезе клинически значимой гиперкальциемии.
8. Злокачественные новообразования, отличные от ТНРМЖ, в течение 5 лет до регистрации в исследовании, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя выживаемость ≥ 90%) и лечение с ожидаемым излечивающим результатом (например, адекватное лечение карцинома in situ шейки матки, немеланомная карцинома кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома in situ или рак матки I стадии)
9. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечное заболевание (класс II или выше) по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в течение 3 месяцев до регистрации, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия. Примечание: пациенты с известной ФВ ЛЖ < 40. % будут исключены. Примечание. Пациенты с установленным заболеванием коронарной артерии, застойной сердечной недостаточностью, не соответствующей вышеуказанным критериям, или ФВ ЛЖ 40-50% должны получать стабильный режим лечения, оптимизированный по мнению лечащего врача, после консультации с лечащим врачом. кардиолог при необходимости
10. Наличие аномальной ЭКГ, которая, по мнению исследователя, является клинически значимой, включая полную блокаду левой ножки пучка Гиса, блокаду сердца второй или третьей степени, признаки перенесенного инфаркта миокарда или QTcF> 470 мс, подтвержденные как минимум двумя последовательными ЭКГ.
11. Тяжелая инфекция, требующая перорального или внутривенного введения антибиотиков в течение 4 недель до регистрации в исследовании, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии. обострение обструктивной болезни легких) имеют право на участие в исследовании
12. Положительный тест на ВИЧ при скрининге
13. Пациенты с активным гепатитом В (хроническим или острым; определяется как наличие положительного теста на HBsAg при скрининге) или гепатитом С. ДНК ВГВ должна быть получена у этих пациентов до регистрации. Примечание. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие, только если ПЦР дает отрицательный результат на РНК ВГС.
14. Серьезное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до регистрации в исследовании или ожидаемая потребность в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования, не связанном с диагностикой. порт или аналогичный) не считается серьезной хирургической процедурой и поэтому разрешен
15. Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до регистрации
16. Беременные или кормящие или планирующие забеременеть во время или в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
17. Любое другое серьезное неконтролируемое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения. Это включает серьезное заболевание печени (например, цирроз, неконтролируемый большой судорожный синдром или синдром верхней полой вены)
18. Плохой периферический венозный доступ
19. Известная чувствительность к любому компоненту атезолизумаба, бевацизумаба, карбоплатина и/или гемцитабина Критерии исключения, относящиеся к атезолизумабу
20. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
21. Известная гиперчувствительность или аллергия на биофармацевтические препараты, полученные из клеток яичников китайского хомячка, или на любой компонент препарата атезолизумаб.

22. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, СКВ, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит, или гломерулонефрит. Пациенты со следующим правом имеют право:

    Аутоиммунный гипотиреоз в анамнезе на стабильной дозе заместительного гормона щитовидной железы Контролируемый сахарный диабет 1 типа на стабильном режиме дозирования инсулина

    Экзема, псориаз, простой хронический лишай или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом будут исключены) разрешены при соблюдении следующих условий:

    Сыпь должна занимать менее 10% площади поверхности тела. Заболевание хорошо контролируется до регистрации и требует только местных стероидов низкой активности. Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение предшествующих 12 месяцев (не требуется ПУВА, метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, перорального кальциневрина). ингибиторы или сильнодействующие или пероральные стероиды)

23. Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
24. В анамнезе идиопатический легочный фиброз (включая пневмонит), медикаментозный пневмонит, организующаяся пневмония (т. облитерирующий бронхиолит, криптогенная организующаяся пневмония) или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки
25. Активный туберкулез
26. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до регистрации или ожидание того, что живая аттенуированная вакцина потребуется во время лечения атезолизумабом, или в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.
27. Предшествующее лечение агонистами CD137, анти-PD-1 или анти-PD-L1 терапевтическими антителами или агентами, нацеливающими пути
28. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерфероны или интерлейкин [ИЛ]-2) в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до регистрации.
29. Лечение системными кортикостероидами или другими системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, дексаметазон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид, микофенолат и анти-ФНО агенты) в течение 2 недель до регистрации, или ожидаемая потребность в системных иммунодепрессантах во время Примечание по испытанию: пациенты, получавшие острые низкие дозы системных иммунодепрессантов (например, однократная доза дексаметазона) могут быть включены в исследование. разрешены флудрокортизон) для пациентов с ортостатической гипотензией и низкие дозы дополнительных кортикостероидов (<10 мг преднизона или эквивалента) при надпочечниковой недостаточности. Критерии исключения, связанные с бевацизумабом.
30. Недостаточно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.) Примечание. Антигипертензивная терапия для достижения этих параметров допустима.
31. Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
32. Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий) в течение 6 месяцев до регистрации
33. Кровохарканье в анамнезе (≥ половины чайной ложки ярко-красной крови на эпизод) в течение 1 месяца до регистрации
34. Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)
35. Текущее или недавнее (в течение 10 дней до регистрации) применение аспирина (> 325 мг/сут) или лечение дипирамидолом, тиклопидином, клопидогрелом и клостазолом

36. Текущее использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитиков в терапевтических целях, которое не было стабильным в течение > 2 недель до регистрации

    • Использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов разрешено, если МНО или АЧТВ находятся в терапевтических пределах (в соответствии с медицинским стандартом принимающего учреждения) и пациент принимает стабильную дозу антикоагулянтов в течение как минимум 2 недель. до регистрации
    • Допускается профилактическая антикоагулянтная терапия для обеспечения проходимости устройств венозного доступа.
    • Разрешается профилактическое применение низкомолекулярного гепарина (например, эноксапарина 40 мг/сут). Одновременное лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия не рекомендуется из-за риска кровотечения.
37. Пункционная биопсия или другая малая хирургическая процедура, за исключением установки устройства для сосудистого доступа, в течение 7 дней до регистрации.
38. Наличие в анамнезе абдоминального или трахеофагеального свища или перфорации желудочно-кишечного тракта в течение 6 месяцев до регистрации
39. Клинические признаки желудочно-кишечной непроходимости или потребность в рутинной парентеральной гидратации, парентеральном питании или кормлении через зонд
40. Наличие свободного воздуха в брюшной полости, не объясненное парацентезом или недавней хирургической операцией.
41. Серьезная, незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости
42. Протеинурия, определяемая тест-полосками мочи или > 1,0 г белка в моче, собранной за 24 часа. Примечание. Все пациенты с ≥ 2+ белка в анализе мочи с помощью тест-полосок при скрининге должны пройти 24-часовой сбор мочи и должны показать ≤ 1 г белка. через 24 часа