Evaluering af effektiviteten og sikkerheden af ​​Bevacizumab, Carboplatin, Gemcitabin og Atezolizumab i brystkræft (BELLA)

Inklusionskriterier:

1. Har givet skriftligt informeret samtykke
2. Mand eller kvinde på 18 år eller derover
3. Histologisk dokumenteret tredobbelt negativ brystkræft (TNBC), som er lokalt fremskreden eller metastatisk og ikke er modtagelig for resektion med kurativ hensigt. Receptorstatus ved studiestart bør svare til evalueringen af ​​den seneste biopsi som vurderet lokalt. TNBC for denne undersøgelse er defineret som human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2)-negativ ifølge ASCO-CAP 2018 retningslinjer, og østrogen receptor (ER) ekspression < 10 % og progesteron receptor (PgR) ekspression < 10 %

4. PD-L1 positiv tumor eller tumorinfiltrerende lymfocytpositiv defineret som:

   Immuncelle PD-L1-ekspression ≥ 1 % via SP142-assay via lokalt eller centralt laboratorium ELLER Stromal TILs ≥ 5 % ved vurdering på H&E-farvede tumorsektioner via lokalt laboratorium Bemærk: Hvor det er muligt, bør lokal eller central test udføres på den senest tilgængelige tumorprøve og skal være opnået inden for 12 måneder før datoen for samtykke.

5. Dokumenteret sygdomsprogression (f.eks. med biopsiprøve, patologi eller billeddiagnostisk rapport), der forekommer inden for 12 måneder (<12 måneder) fra den sidste behandling med helbredende hensigt, som opfylder en af ​​følgende:

   Dato for sidste indgivelse af kemoterapi eller Dato for sidste kurativ hensigt adjuverende strålebehandling eller Dato for den primære brysttumoroperation efter neoadjuverende behandling, alt efter hvad der skete sidst

6. Har ikke modtaget tidligere kemoterapi eller målrettet systemisk terapi for deres lokalt fremskredne inoperable eller metastatiske recidiv Bemærk: Forudgående strålebehandling for tilbagevendende sygdom er tilladt. Der er ingen påkrævet minimum udvaskningsperiode for strålebehandling; dog skulle patienterne være kommet sig over virkningerne af stråling før registrering.
7. Målbar sygdom, som defineret af RECIST 1.1 Bemærk: tidligere bestrålede læsioner kan kun betragtes som målbare sygdomme, hvis sygdomsprogression er utvetydigt dokumenteret på det sted siden strålingen.

8. Tilgængelighed af en repræsentativ FFPE-tumorblok (foretrukken) eller mindst 25 ufarvede objektglas indsamlet inden for 12 måneder før registrering Bemærk: En FFPE-blok/objektglas vil ikke være påkrævet i tilfælde, hvor tumorvæv tidligere blev sendt til Central Laboratory for PD-L1 statustest i præscreening efter diskussion med CPI.

   Bemærk: Hvis en tumorprøve taget inden for 12 måneder før registrering ikke er tilgængelig, og en tumorbiopsi ikke er klinisk mulig, kan den primære kirurgiske resektionsprøve eller den seneste FFPE-tumorbiopsiprøve anvendes.

   Bemærk: Patienter med færre end 25 ufarvede objektglas (men ikke færre end 17) kan være kvalificerede efter drøftelse med CPI.

9. Patienter med en ECOG præstationsstatus 0-1 (se bilag 1)
10. Forventet levetid ≥ 12 uger

11. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 7 dage før registrering:

    ANC ≥ 1,5x109/L (uden G-CSF-støtte inden for 2 uger før registrering) Lymfocyttal ≥ 0,5x109/L Blodpladeantal ≥ 100x109/L (uden transfusion inden for 2 uger før registrering) Hæmoglobin ≥ 80 g/L (patient) kan blive transfunderet eller modtage erytropoietisk behandling for at opfylde dette kriterium)

    AST og ALT ≤ 2,5 x ULN med følgende undtagelser:

    • Patienter med dokumenterede levermetastaser: ASAT og ALAT ≤ 5× ULN Serum bilirubin ≤ 1,5× ULN
    • Patienter med kendt Gilberts sygdom, som har serumbilirubinniveau ≤ 3× ULN, kan inkluderes.

    Patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: INR og aPTT ≤ 1,5× ULN. Patienter, der får et antikoagulerende lægemiddel, skal have et stabilt antikoagulerende regime og have en INR, som ikke er over det terapeutiske målområde i løbet af de 7 dage før registrering. Beregnet CrCl ≥ 30 mL/min (Cockcroft-Gault formel; se bilag 2) ).

12. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge en præventionsmetode med en fejlrate på ≤1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen (se pkt. 7.11.1.1)
13. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før registrering til undersøgelsen
14. Mænd skal acceptere at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge prævention, og acceptere at afstå fra at donere sæd som defineret i afsnit 7.11.1.2
15. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder at gennemgå biopsier, behandling og planlagte besøg og undersøgelser inklusive opfølgning

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

1. Rygmarvskompression ikke endeligt behandlet med kirurgi og/eller stråling, eller tidligere diagnosticeret og behandlet rygmarvskompression uden bevis for, at sygdommen har været klinisk stabil i > 2 uger før registrering til undersøgelse

2. Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt fremadskridende CNS-metastaser. Patienter med en historie med behandlede CNS-læsioner er kvalificerede, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

   Målbar eller ikke-målbar sygdom, pr. RECIST 1.1, skal være til stede uden for CNS. Ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning Metastaser er begrænset til lillehjernen eller den supratentoriale region (dvs. ingen metastaser til mellemhjernen, pons, medulla, eller rygmarv) Der er ingen klinisk eller radiologisk evidens for midlertidig progression mellem afslutning af CNS-styret terapi og screening af hjerneskanningen. Patienten har ikke modtaget stereotaktisk strålebehandling inden for 7 dage før registrering til undersøgelsen eller helhjernestrålebehandling inden for 14 dage før til tilmelding til undersøgelsen Patienten har ikke løbende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sygdom. Antikonvulsiv terapi i en stabil dosis er tilladt. Asymptomatiske patienter med CNS-metastaser, der nyligt er opdaget ved screening, er berettiget til undersøgelsen efter at have modtaget strålebehandling eller operation, uden at det er nødvendigt at gentage screening af hjernescanningen

3. Grad ≥ 2 perifer neuropati
4. Anamnese eller tilstedeværelse af leptomeningeal sygdom
5. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere) (patienter med indlagte katetre såsom PleurX® er tilladt)
6. Ukontrolleret tumorrelateret smerte Bemærk: Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt regime ved studiestart. Symptomatiske læsioner (f. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimpingement), der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før registrering til undersøgelsen. Patienter bør komme sig fra virkningerne af stråling før registrering. Der er ingen påkrævet minimumsrestitutionsperiode. Asymptomatiske metastatiske læsioner, hvis yderligere vækst sandsynligvis vil forårsage funktionelle underskud eller vanskelige smerter (f. epidural metastaser, der i øjeblikket ikke er forbundet med rygmarvskompression) bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant, før registrering til undersøgelsen.
7. Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (> 1,5 mmol/L ioniseret calcium eller total calcium >3 mmol/L eller korrigeret serumcalcium > ULN) eller symptomatisk hypercalcæmi, der kræver fortsat brug af bisfosfonatbehandling Bemærk: Patienter, der modtager bisfosfonatbehandling specifikt og for at forebygge skelethændelser som ikke har en historie med klinisk signifikant hypercalcæmi er berettiget
8. Andre maligniteter end TNBC inden for 5 år før registrering til undersøgelsen, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års OS-rate ≥ 90%) og behandlet med forventet helbredende resultat (såsom tilstrækkeligt behandlet) carcinom in situ i livmoderhalsen, non-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmoderkræft)
9. Betydelig kardiovaskulær sygdom, såsom New York Heart Association (NYHA) hjertesygdom (klasse II eller større), myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke inden for 3 måneder før registrering, ustabile arytmier eller ustabil angina Bemærk: Patienter med en kendt LVEF < 40 % vil blive udelukket Bemærk: Patienter med kendt koronararteriesygdom, kongestiv hjertesvigt, der ikke opfylder ovenstående kriterier, eller LVEF 40-50 % skal være på et stabilt medicinsk regime, der er optimeret efter den behandlende læges mening i samråd med en kardiolog, hvis det er relevant
10. Tilstedeværelse af et unormalt EKG, som er klinisk signifikant efter investigators mening, inklusive komplet venstre grenblok, anden eller tredje grads hjerteblok, tegn på tidligere myokardieinfarkt eller QTcF > 470 ms påvist af mindst to på hinanden følgende EKG'er
11. Alvorlig infektion, der kræver oral eller IV antibiotika inden for 4 uger før registrering til undersøgelsen, inklusive, men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse. Bemærk: Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdomseksacerbation) er kvalificerede til undersøgelsen
12. Positiv HIV-test ved screening
13. Patienter med aktiv hepatitis B (kronisk eller akut; defineret som at have en positiv HBsAg-test ved screening) eller hepatitis C Bemærk: Patienter med tidligere HBV-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​HBc Ab og fravær af HBsAg) er kvalificerede. HBV-DNA skal indhentes hos disse patienter før registrering. Bemærk: Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis PCR er negativ for HCV-RNA
14. Større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før registrering til undersøgelsen eller forventning om behovet for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen, bortset fra diagnose Bemærk: placering af centralt venøst ​​adgangskateter (f.eks. port eller lignende) betragtes ikke som et større kirurgisk indgreb og er derfor tilladt
15. Behandling med forsøgsterapi inden for 28 dage før registrering
16. Gravid eller ammende, eller har til hensigt at blive gravid under eller inden for 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
17. Enhver anden væsentlig ukontrolleret sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer. Dette inkluderer betydelig leversygdom (såsom skrumpelever, ukontrolleret alvorlig anfaldsforstyrrelse eller superior vena cava syndrom)
18. Dårlig perifer venøs adgang
19. Kendt følsomhed over for enhver komponent i atezolizumab, bevacizumab, carboplatin og/eller gemcitabin Eksklusionskriterier relateret til atezolizumab
20. Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
21. Kendt overfølsomhed eller allergi over for biofarmaceutiske midler produceret i kinesisk hamster-ovarieceller eller over for enhver komponent i atezolizumab-formuleringen

22. Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, SLE, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Guillain-Barré syndrom, multipel sclerose, vaskulær syndrom eller glomerulonefritis. Patienter med følgende er kvalificerede:

    Anamnese med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoidea-erstatningshormon kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulindoseringsregime

    Eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo kun med dermatologiske manifestationer (f. patienter med psoriasisgigt vil blive udelukket) er tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

    Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen Sygdommen er velkontrolleret før registrering og kræver kun topiske steroider med lav styrke Ingen akutte forværringer af underliggende tilstand inden for de foregående 12 måneder (kræver ikke PUVA, methotrexat, retinoider, biologiske midler, oral calcineurin hæmmere eller højpotens eller orale steroider)

23. Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer
24. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (herunder pneumonitis), lægemiddelinduceret pneumonitis, organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet Bemærk: Historie med strålingspneumonitis i strålingsfeltet (fibrose) er tilladt
25. Aktiv tuberkulose
26. Modtagelse af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før registrering eller forventning om, at en levende, svækket vaccine vil være påkrævet under behandling med atezolizumab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab
27. Tidligere behandling med CD137-agonister, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiske antistof eller pathway targeting-midler
28. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder men ikke begrænset til interferoner eller interleukin [IL]-2) inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før registrering
29. Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive lægemidler (herunder, men ikke begrænset til, prednison, dexamethason, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid, mycophenolat og anti-TNF-midler) inden for 2 uger før tilmelding til det forventede immunsystem, eller som kræver registrering for immunsystemet. forsøg Bemærk: Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f. engangsdosis af dexamethason) kan inkluderes i undersøgelsen Bemærk: Brugen af ​​inhalerede kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom, mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension, og lavdosis supplerende kortikosteroider (<10 mg prednison eller tilsvarende) for binyrebarkinsufficiens er tilladt Eksklusionskriterier relateret til Bevacizumab
30. Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk > 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg) Bemærk: Antihypertensiv terapi for at opnå disse parametre er tilladt
31. Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
32. Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før registrering
33. Anamnese med hæmotyse (≥ en halv teskefuld lys rødt blod pr. episode) inden for 1 måned før registrering
34. Tegn på blødende diatese eller koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering)
35. Aktuel eller nylig (inden for 10 dage før registrering) brug af aspirin (> 325 mg/dag) eller behandling med dipyramidol, ticlopidin, clopidogrel og clostazol

36. Nuværende brug af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske formål, som ikke har været stabil i > 2 uger før registrering

    • Anvendelse af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia er tilladt, så længe INR eller aPTT er inden for terapeutiske grænser (i henhold til den medicinske standard for den indskrivende institution), og patienten har været på en stabil dosis af antikoagulantia i mindst 2 uger før tilmelding
    • Profylaktisk antikoagulering for åbenhed af venøse adgangsanordninger er tilladt
    • Profylaktisk brug af lavmolekylært heparin (dvs. enoxaparin 40 mg/dag) er tilladt. Samtidig behandling med direkte orale antikoagulantia anbefales ikke på grund af blødningsrisiko
37. Kernebiopsi eller anden mindre kirurgisk procedure, undtagen placering af en vaskulær adgangsanordning, inden for 7 dage før registrering
38. Anamnese med abdominal eller tracheosphageal fistel eller gastrointestinal perforation inden for 6 måneder før registrering
39. Kliniske tegn på gastrointestinal obstruktion eller behov for rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring
40. Bevis på abdominal fri luft, der ikke kan forklares ved paracentese eller nyligt kirurgisk indgreb
41. Alvorligt, ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud
42. Proteinuri, som påvist med urinpind eller > 1,0 g protein i en 24-timers urinopsamling Bemærk: Alle patienter med ≥ 2+ protein i en oliepindsprøve ved screening skal gennemgå en 24-timers urinopsamling og skal demonstrere ≤ 1 g protein på 24 timer