Hodnocení účinnosti a bezpečnosti bevacizumabu, karboplatiny, gemcitabinu a atezolizumabu u rakoviny prsu (BELLA)

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytli písemný informovaný souhlas
2. Muž nebo žena ve věku 18 let a více
3. Histologicky dokumentovaný triple negativní karcinom prsu (TNBC), který je lokálně pokročilý nebo metastatický a není vhodný k resekci s kurativním záměrem Stav receptoru při vstupu do studie by měl odpovídat vyhodnocení nejnovější biopsie, jak byla hodnocena lokálně TNBC pro tuto studii je definován jako člověk receptor epidermálního růstového faktoru 2 (HER2)-negativní podle pokynů ASCO-CAP 2018 a exprese estrogenového receptoru (ER) < 10 % a exprese progesteronového receptoru (PgR) < 10 %

4. PD-L1 pozitivní nádor nebo nádor infiltrující lymfocyty pozitivní definované jako:

   Exprese PD-L1 imunitních buněk ≥ 1 % prostřednictvím testu SP142 prostřednictvím místní nebo centrální laboratoře NEBO Stromální TIL ≥ 5 % hodnocením na řezech nádoru obarvených H&E prostřednictvím místní laboratoře Poznámka: Pokud je to možné, místní nebo centrální testování by mělo být provedeno na nejnovější dostupné vzorek nádoru a musí být získán během 12 měsíců před datem udělení souhlasu.

5. Zdokumentovaná progrese onemocnění (např. se vzorkem biopsie, patologií nebo zobrazovací zprávou) vyskytující se do 12 měsíců (<12 měsíců) od poslední léčby s léčebným záměrem, která splňuje jednu z následujících podmínek:

   Datum posledního podání chemoterapie nebo Datum poslední adjuvantní radiační terapie s léčebným záměrem nebo Datum primární operace nádoru prsu po neoadjuvantní léčbě, podle toho, co nastalo naposledy

6. Neabsolvovali předchozí chemoterapii nebo cílenou systémovou léčbu pro lokálně pokročilou inoperabilní nebo metastazující recidivu Poznámka: Předchozí radiační terapie pro recidivující onemocnění je povolena. Pro radiační terapii není požadována minimální doba vymývání; pacienti by se však měli před registrací zotavit z účinků záření.
7. Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST 1.1 Poznámka: dříve ozářené léze lze považovat za měřitelné onemocnění pouze v případě, že progrese onemocnění byla v daném místě po ozáření jednoznačně zdokumentována.

8. Dostupnost reprezentativního nádorového bloku FFPE (preferováno) nebo alespoň 25 neobarvených sklíček odebraných během 12 měsíců před registrací Poznámka: Blok/sklíčka FFPE nebudou vyžadovány v případech, kdy byla nádorová tkáň dříve odeslána do Centrální laboratoře pro PD-L1 testování stavu v předběžném screeningu po diskusi s CPI.

   Poznámka: Pokud vzorek nádoru odebraný do 12 měsíců před registrací není k dispozici a biopsie nádoru není klinicky proveditelná, lze použít vzorek z primární chirurgické resekce nebo nejnovější vzorek biopsie nádoru FFPE.

   Poznámka: Pacienti s méně než 25 neobarvenými sklíčky (ale ne méně než 17) mohou být způsobilí po projednání s CPI.

9. Pacienti s výkonnostním stavem ECOG 0-1 (viz Příloha 1)
10. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů

11. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 7 dnů před registrací:

    ANC ≥ 1,5x109/l (bez podpory G-CSF do 2 týdnů před registrací) Počet lymfocytů ≥ 0,5x109/l Počet krevních destiček ≥ 100x109/l (bez transfuze do 2 týdnů před registrací) Hemoglobin ≥ 80 g/l může dostat transfuzi nebo podstoupit erytropoetickou léčbu ke splnění tohoto kritéria)

    AST a ALT ≤ 2,5 x ULN, s následujícími výjimkami:

    • Pacienti s prokázanými jaterními metastázami: AST a ALT ≤ 5× ULN Sérový bilirubin ≤ 1,5× ULN
    • Mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 3× ULN.

    Pacienti, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR a aPTT ≤ 1,5× ULN. Pacienti, kteří dostávají antikoagulační léčivý přípravek, musí být na stabilním antikoagulačním režimu a mít INR, které není nad cílovým terapeutickým rozmezím během 7 dnů před registrací Vypočtené CrCl ≥ 30 ml/min (Cockcroftův-Gaultův vzorec; viz Příloha 2 ).

12. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinují (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční metodu s mírou selhání ≤ 1 % ročně během léčebného období a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce hodnocené léčby (viz bod 7.11.1.1)
13. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před registrací do studie
14. Muži musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinují (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční opatření, a souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu, jak je definováno v části 7.11.1.2
15. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně biopsií, léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni:

1. Komprese míchy nebyla definitivně léčena chirurgickým zákrokem a/nebo ozařováním nebo dříve diagnostikovaná a léčená komprese míchy bez důkazu, že onemocnění bylo klinicky stabilní déle než 2 týdny před registrací do studie

2. Symptomatické, neléčené nebo aktivně progredující metastázy do CNS. Pacienti s anamnézou léčených lézí CNS jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

   Měřitelné nebo neměřitelné onemocnění podle RECIST 1.1 musí být přítomno mimo CNS Žádné nitrolební krvácení nebo krvácení do míchy v anamnéze Metastázy jsou omezeny na mozeček nebo supratentoriální oblast (tj. žádné metastázy do středního mozku, mostu, dřeně nebo míchy) mícha) Neexistují žádné klinické nebo radiologické důkazy přechodné progrese mezi dokončením terapie zaměřené na CNS a screeningovým skenem mozku Pacient nedostal stereotaktickou radioterapii během 7 dnů před registrací do studie nebo radioterapii celého mozku během 14 dnů před k registraci do studie Pacient nemá trvalou potřebu kortikosteroidů jako terapie onemocnění CNS. Antikonvulzivní léčba ve stabilní dávce je povolena Asymptomatičtí pacienti s metastázami do CNS nově zjištěnými při screeningu jsou způsobilí pro studii po radioterapii nebo operaci, bez nutnosti opakovat screeningový sken mozku

3. Periferní neuropatie stupně ≥ 2
4. Anamnéza nebo přítomnost leptomeningeálního onemocnění
5. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji) (pacienti se zavedenými katetry, jako je PleurX®, jsou povoleni)
6. Nekontrolovaná bolest související s nádorem Poznámka: Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim. Symptomatické léze (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující impingement nervů) přístupné paliativní radioterapii by měly být léčeny před registrací do studie. Pacienti by se měli před registrací zotavit z účinků záření. Neexistuje žádná požadovaná minimální doba zotavení. Asymptomatické metastatické léze, jejichž další růst by pravděpodobně způsobil funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest (např. epidurální metastázy, které nejsou v současnosti spojeny s kompresí míchy), by měla být před registrací do studie případně zvážena lokoregionální terapie.
7. Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (> 1,5 mmol/l ionizovaného vápníku nebo celkového vápníku > 3 mmol/l nebo korigovaný sérový vápník > ULN) nebo symptomatická hyperkalcémie vyžadující pokračující léčbu bisfosfonáty Poznámka: Pacienti, kteří dostávají léčbu bisfosfonáty specificky k prevenci kostních příhod a kteří nemají v anamnéze klinicky významnou hyperkalcémii, jsou způsobilí
8. Malignity jiné než TNBC během 5 let před registrací do studie, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. míra 5letého OS ≥ 90 %) a léčených s očekávaným léčebným výsledkem (jako jsou adekvátně léčené karcinom in situ děložního čípku, nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I)
9. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění New York Heart Association (NYHA) (třída II nebo vyšší), infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda během 3 měsíců před registrací, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina Poznámka: Pacienti se známou LVEF < 40 % bude vyloučeno Poznámka: Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria nebo LVEF 40-50 % musí být na stabilním léčebném režimu, který je podle názoru ošetřujícího lékaře po konzultaci s ošetřujícím lékařem optimalizován. případně kardiologa
10. Přítomnost abnormálního EKG, která je podle názoru zkoušejícího klinicky významná, včetně kompletní blokády levého raménka, srdeční blokády druhého nebo třetího stupně, známky předchozího infarktu myokardu nebo QTcF > 470 ms prokázané alespoň dvěma po sobě jdoucími EKG
11. Závažná infekce vyžadující perorální nebo IV antibiotika během 4 týdnů před registrací do studie, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie Poznámka: pacienti užívající profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo chronické exacerbace obstrukční plicní nemoci) jsou způsobilí pro studii
12. Pozitivní HIV test při screeningu
13. Pacienti s aktivní hepatitidou B (chronickou nebo akutní; definovanou jako pozitivní test na HBsAg při screeningu) nebo hepatitidou C Poznámka: Pacienti s prodělanou infekcí HBV nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost HBc Ab a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. HBV DNA musí být u těchto pacientů získána před registrací Poznámka: Pacienti pozitivní na HCV protilátky jsou způsobilí pouze v případě, že PCR je negativní na HCV RNA
14. Velký chirurgický výkon do 4 týdnů před registrací do studie nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie jiného než pro diagnostiku Poznámka: umístění centrálního žilního přístupového katetru (katétrů) (např. port nebo podobný) se nepovažuje za velký chirurgický zákrok, a proto je povolen
15. Léčba hodnocenou terapií do 28 dnů před registrací
16. Těhotné nebo kojící nebo zamýšlející otěhotnět během nebo do 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby
17. Jakékoli jiné významné nekontrolované onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby. To zahrnuje významné onemocnění jater (jako je cirhóza, nekontrolované velké záchvatové onemocnění nebo syndrom horní duté žíly)
18. Špatný periferní žilní přístup
19. Známá citlivost na kteroukoli složku atezolizumabu, bevacizumabu, karboplatiny a/nebo gemcitabinu Vylučovací kritéria související s atezolizumabem
20. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
21. Známá přecitlivělost nebo alergie na biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka nebo na kteroukoli složku lékové formy atezolizumabu

22. Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, SLE, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida, nebo glomerulonefritidy. Způsobilí pacienti s následujícím:

    Hypotyreóza související s autoimunitou v anamnéze při stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu Kontrolovaný diabetes mellitus 1. typu při stabilním režimu dávkování inzulínu

    Ekzém, psoriáza, lichen simplex chronicus nebo vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou by byli vyloučeni) jsou povoleni za předpokladu, že splňují následující podmínky:

    Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla Onemocnění je před registrací dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální steroidy s nízkou účinností Žádné akutní exacerbace základního stavu během předchozích 12 měsíců (nevyžaduje PUVA, methotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální kalcineurin inhibitory nebo vysoce účinné nebo perorální steroidy)

23. Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
24. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy), polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo průkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT vyšetření hrudníku Poznámka: Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena
25. Aktivní tuberkulóza
26. Příjem živé oslabené vakcíny do 4 týdnů před registrací nebo očekávání, že během léčby atezolizumabem nebo do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu bude vyžadována živá oslabená vakcína
27. Předchozí léčba agonisty CD137, terapeutickou protilátkou anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 nebo látkami zacílenými na dráhu
28. Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonů nebo interleukinu [IL]-2) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před registrací
29. Léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, dexamethasonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu, mykofenolátu a anti-TNF látek) během 2 týdnů před registrací nebo předpokládaná potřeba systémových imunosupresivních léků během registrace Poznámka ke studii: Pacienti, kteří dostávali akutní, nízkou dávku, systémová imunosupresiva (např. jednorázová dávka dexametazonu) může být zařazen do studie Poznámka: Užívání inhalačních kortikosteroidů u chronické obstrukční plicní nemoci, mineralokortikoidů (např. fludrokortison) pro pacienty s ortostatickou hypotenzí a jsou povoleny nízké dávky doplňkových kortikosteroidů (<10 mg prednisonu nebo ekvivalentu) pro adrenokortikální insuficienci. Kritéria vyloučení související s bevacizumabem
30. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg) Poznámka: Antihypertenzní léčba k dosažení těchto parametrů je přípustná
31. Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
32. Významné cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před registrací
33. Anamnéza hemoptýzy (≥ půl čajové lžičky jasně červené krve na epizodu) během 1 měsíce před registrací
34. Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace)
35. Současné nebo nedávné (do 10 dnů před registrací) užívání aspirinu (> 325 mg/den) nebo léčba dipyramidolem, tiklopidinem, klopidogrelem a clostazolem

36. Současné užívání plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických látek pro terapeutické účely, které nebylo stabilní déle než 2 týdny před registrací

    • Použití plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií je povoleno, pokud je INR nebo aPTT v terapeutických mezích (podle lékařského standardu zařazující instituce) a pokud pacient užívá stabilní dávku antikoagulancií po dobu alespoň 2 týdnů před registrací
    • Je povolena profylaktická antikoagulace pro zajištění průchodnosti zařízení pro žilní přístup
    • Profylaktické použití nízkomolekulárního heparinu (tj. enoxaparin 40 mg/den) je povoleno. Současná léčba přímými perorálními antikoagulancii se nedoporučuje kvůli riziku krvácení
37. Základní biopsie nebo jiný menší chirurgický zákrok, s výjimkou umístění zařízení pro cévní přístup, do 7 dnů před registrací
38. Anamnéza břišní nebo tracheosfágové píštěle nebo gastrointestinální perforace během 6 měsíců před registrací
39. Klinické příznaky gastrointestinální obstrukce nebo potřeba rutinní parenterální hydratace, parenterální výživy nebo sondové výživy
40. Důkaz volného vzduchu v břiše není vysvětlen paracentézou nebo nedávným chirurgickým zákrokem
41. Závažná, nehojící se rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti
42. Proteinurie prokázaná močovou tyčinkou nebo > 1,0 g bílkovin ve 24hodinovém sběru moči Poznámka: Všichni pacienti s ≥ 2+ bílkovinami na vyšetření moči při screeningu musí podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat ≤ 1 g bílkovin za 24 hodin