Valutazione dell'efficacia e della sicurezza di bevacizumab, carboplatino, gemcitabina e atezolizumab nel carcinoma mammario (BELLA)

Criterio di inclusione:

1. Aver fornito il consenso informato scritto
2. Maschio o femmina di età pari o superiore a 18 anni
3. Carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) istologicamente documentato localmente avanzato o metastatico e non suscettibile di resezione con intento curativo Lo stato del recettore all'ingresso nello studio deve corrispondere alla valutazione della biopsia più recente valutata localmente Il TNBC per questo studio è definito come umano recettore del fattore di crescita epidermico 2 (HER2) negativo secondo le linee guida ASCO-CAP 2018 ed espressione del recettore degli estrogeni (ER) < 10% ed espressione del recettore del progesterone (PgR) < 10%

4. Tumore PD-L1 positivo o linfocita infiltrante il tumore definito come:

   Espressione PD-L1 delle cellule immunitarie ≥ 1% tramite test SP142 tramite laboratorio locale o centrale OPPURE TIL stromali ≥ 5% tramite valutazione su sezioni tumorali colorate con H&E tramite laboratorio locale Nota: ove possibile, i test locali o centrali devono essere eseguiti sul più recente disponibile campione di tumore e deve essere stato ottenuto entro 12 mesi prima della data del consenso.

5. Progressione documentata della malattia (ad esempio, con campione bioptico, patologia o rapporto di imaging) che si verifica entro 12 mesi (<12 mesi) dall'ultimo trattamento con intento curativo, che soddisfa uno dei seguenti:

   Data dell'ultima somministrazione di chemioterapia o Data dell'ultima radioterapia adiuvante con intento curativo o Data dell'intervento chirurgico per tumore mammario primario dopo il trattamento neoadiuvante, a seconda di quale evento si sia verificato per ultimo

6. Non hanno ricevuto in precedenza chemioterapia o terapia sistemica mirata per la loro recidiva inoperabile o metastatica localmente avanzata Nota: è consentita una precedente radioterapia per la malattia ricorrente. Non è richiesto un periodo minimo di washout per la radioterapia; tuttavia, i pazienti dovrebbero essersi ripresi dagli effetti delle radiazioni prima della registrazione.
7. Malattia misurabile, come definita da RECIST 1.1 Nota: le lesioni precedentemente irradiate possono essere considerate come malattia misurabile solo se la progressione della malattia è stata documentata in modo inequivocabile in quel sito dopo la radiazione.

8. Disponibilità di un blocco tumorale FFPE rappresentativo (preferito) o di almeno 25 vetrini non colorati raccolti entro 12 mesi prima della registrazione test di stato in pre-screening dopo la discussione con il CPI.

   Nota: se un campione di tumore prelevato entro 12 mesi prima della registrazione non è disponibile e una biopsia tumorale non è clinicamente fattibile, è possibile utilizzare il campione di resezione chirurgica primaria o il campione di biopsia tumorale FFPE più recente.

   Nota: i pazienti con meno di 25 vetrini non colorati (ma non meno di 17) possono essere idonei previa discussione con il CPI.

9. Pazienti con performance status ECOG 0-1 (vedi Appendice 1)
10. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane

11. Adeguata funzione ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 7 giorni prima della registrazione:

    ANC ≥ 1,5x109/L (senza supporto G-CSF entro 2 settimane prima della registrazione) Conta linfocitaria ≥ 0,5x109/L Conta piastrinica ≥ 100x109/L (senza trasfusione entro 2 settimane prima della registrazione) Emoglobina ≥ 80 g/L (pazienti possono essere trasfusi o ricevere un trattamento eritropoietico per soddisfare questo criterio)

    AST e ALT ≤ 2,5 x ULN, con le seguenti eccezioni:

    • Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e ALT ≤ 5× ULN Bilirubina sierica ≤ 1,5× ULN
    • Possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤ 3 × ULN.

    Pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: INR e aPTT ≤ 1,5× ULN. I pazienti che stanno ricevendo un medicinale anticoagulante devono essere in regime anticoagulante stabile e avere un INR non superiore all'intervallo terapeutico target durante i 7 giorni precedenti la registrazione CrCl calcolata ≥ 30 mL/min (formula di Cockcroft-Gault; vedere Appendice 2 ).

12. Le donne in età fertile devono accettare di rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un metodo contraccettivo con un tasso di fallimento ≤1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio (vedere paragrafo 7.11.1.1)
13. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della registrazione allo studio
14. Gli uomini devono accettare di rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive e accettare di astenersi dal donare sperma come definito nella sezione 7.11.1.2
15. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, comprese le biopsie, il trattamento e le visite programmate e l'esame, incluso il follow-up

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso nello studio:

1. Compressione del midollo spinale non trattata in modo definitivo con intervento chirurgico e/o radioterapia, o compressione del midollo spinale precedentemente diagnosticata e trattata senza evidenza che la malattia sia stata clinicamente stabile per > 2 settimane prima della registrazione allo studio

2. Metastasi del SNC sintomatiche, non trattate o in progressione attiva. I pazienti con una storia di lesioni del SNC trattate sono ammissibili, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

   La malattia misurabile o non misurabile, secondo RECIST 1.1, deve essere presente al di fuori del SNC Nessuna storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale Le metastasi sono limitate al cervelletto o alla regione sopratentoriale (cioè, nessuna metastasi al mesencefalo, ponte, midollo o midollo spinale) Non ci sono prove cliniche o radiologiche di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e la scansione cerebrale di screening Il paziente non ha ricevuto radioterapia stereotassica nei 7 giorni precedenti l'iscrizione allo studio o radioterapia dell'intero cervello nei 14 giorni precedenti all'iscrizione allo studio Il paziente non ha bisogno continuativo di corticosteroidi come terapia per la malattia del SNC. È consentita la terapia anticonvulsivante a una dose stabile I pazienti asintomatici con metastasi del SNC recentemente rilevate allo screening sono eleggibili per lo studio dopo aver ricevuto radioterapia o intervento chirurgico, senza necessità di ripetere la scansione cerebrale di screening

3. Neuropatia periferica di grado ≥ 2
4. Storia o presenza di malattia leptomeningea
5. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente) (sono ammessi pazienti con cateteri permanenti come PleurX®)
6. Dolore incontrollato correlato al tumore Nota: i pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono essere in un regime stabile all'ingresso nello studio. Lesioni sintomatiche (es. metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima della registrazione allo studio. I pazienti devono essere recuperati dagli effetti delle radiazioni prima della registrazione. Non è richiesto un periodo minimo di recupero. Lesioni metastatiche asintomatiche la cui ulteriore crescita potrebbe causare deficit funzionali o dolore intrattabile (ad es. metastasi epidurali che non sono attualmente associate a compressione del midollo spinale) devono essere prese in considerazione per la terapia loco-regionale, se appropriata, prima della registrazione allo studio.
7. Ipercalcemia non controllata o sintomatica (> 1,5 mmol/L di calcio ionizzato o calcio totale > 3 mmol/L o calcio sierico corretto > ULN) o ipercalcemia sintomatica che richiede l'uso continuato della terapia con bifosfonati Nota: pazienti che ricevono una terapia con bifosfonati specificatamente per prevenire eventi scheletrici e sono ammissibili coloro che non hanno una storia di ipercalcemia clinicamente significativa
8. Tumori maligni diversi dal TNBC entro 5 anni prima della registrazione allo studio, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad esempio, tasso di OS a 5 anni ≥ 90%) e trattati con esito curativo atteso (come un trattamento carcinoma in situ della cervice, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ o carcinoma uterino di stadio I)
9. Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache della New York Heart Association (NYHA) (classe II o superiore), infarto miocardico o accidente cerebrovascolare nei 3 mesi precedenti la registrazione, aritmie instabili o angina instabile Nota: pazienti con FEVS nota < 40 % sarà esclusa Nota: i pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o LVEF 40-50% devono seguire un regime medico stabile che sia ottimizzato secondo l'opinione del medico curante, in consultazione con un cardiologo se del caso
10. Presenza di un ECG anormale clinicamente significativo secondo l'opinione dello sperimentatore, incluso blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di secondo o terzo grado, evidenza di precedente infarto miocardico o QTcF > 470 ms dimostrato da almeno due ECG consecutivi
11. Infezione grave che richiede antibiotici per via orale o EV entro 4 settimane prima della registrazione allo studio, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave Nota: pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad es. esacerbazione della malattia polmonare ostruttiva) sono eleggibili per lo studio
12. Test HIV positivo allo screening
13. Pazienti con epatite B attiva (cronica o acuta; definita come avente un test HBsAg positivo allo screening) o epatite C Nota: i pazienti con pregressa infezione da HBV o infezione da HBV risolta (definita come presenza di HBc Ab e assenza di HBsAg) sono idonei. L'HBV DNA deve essere ottenuto in questi pazienti prima della registrazione Nota: i pazienti positivi per gli anticorpi anti-HCV sono idonei solo se la PCR è negativa per l'RNA dell'HCV
14. Procedura chirurgica maggiore nelle 4 settimane precedenti la registrazione allo studio o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio diversa dalla diagnosi Nota: posizionamento del/i catetere/i di accesso venoso centrale (ad es. port o simili) non è considerata una procedura chirurgica importante ed è quindi consentita
15. Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima della registrazione
16. - Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante o entro 6 mesi dall'ultima dose del trattamento in studio
17. Qualsiasi altra malattia significativa non controllata, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento. Ciò include malattie epatiche significative (come cirrosi, disturbo convulsivo maggiore non controllato o sindrome della vena cava superiore)
18. Scarso accesso venoso periferico
19. Sensibilità nota a qualsiasi componente di atezolizumab, bevacizumab, carboplatino e/o gemcitabina Criteri di esclusione correlati ad atezolizumab
20. Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
21. Ipersensibilità o allergia nota ai biofarmaci prodotti nelle cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab

22. Storia di malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, LES, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite, o glomerulonefrite. Sono idonei i pazienti con:

    Storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide Diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime di dosaggio stabile dell'insulina

    Eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (es. i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono consentiti a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

    L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea La malattia è ben controllata prima della registrazione e richiede solo steroidi topici a bassa potenza Nessuna esacerbazione acuta della condizione sottostante nei 12 mesi precedenti (non richiede PUVA, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, calcineurina orale inibitori, o ad alta potenza o steroidi orali)

23. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
24. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzativa (es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzante criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva alla TC del torace di screening Nota: è consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi)
25. Tubercolosi attiva
26. Ricezione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della registrazione o previsione che sarà necessario un vaccino vivo attenuato durante il trattamento con atezolizumab o entro 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab
27. Trattamento precedente con agonisti del CD137, anticorpi terapeutici anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agenti mirati alla via
28. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni o interleuchina [IL]-2) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima della registrazione
29. Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide, micofenolato e agenti anti-TNF) entro 2 settimane prima della registrazione, o necessità anticipata di farmaci immunosoppressori sistemici durante il nota dello studio: pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una dose singola di desametasone) possono essere arruolati nello studio fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica e corticosteroidi supplementari a basso dosaggio (<10 mg di prednisone o equivalente) per l'insufficienza corticosurrenale sono consentiti Criteri di esclusione correlati al bevacizumab
30. Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg) Nota: la terapia antipertensiva per raggiungere questi parametri è consentita
31. Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
32. Malattia vascolare significativa (ad es. Aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa periferica recente) entro 6 mesi prima della registrazione
33. Storia di emottisi (≥ mezzo cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio) entro 1 mese prima della registrazione
34. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia (in assenza di terapia anticoagulante)
35. Uso attuale o recente (nei 10 giorni precedenti la registrazione) di aspirina (> 325 mg/giorno) o trattamento con dipiramidolo, ticlopidina, clopidogrel e clostazolo

36. Uso corrente di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o agenti trombolitici a scopo terapeutico che non è stato stabile per > 2 settimane prima della registrazione

    • L'uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena è consentito a condizione che l'INR o l'aPTT rientrino nei limiti terapeutici (secondo lo standard medico dell'istituto di arruolamento) e il paziente abbia assunto una dose stabile di anticoagulanti per almeno 2 settimane prima della registrazione
    • È consentita la profilassi anticoagulante per la pervietà dei dispositivi di accesso venoso
    • È consentito l'uso profilattico di eparina a basso peso molecolare (cioè enoxaparina 40 mg/die). Il trattamento concomitante con anticoagulanti orali diretti non è raccomandato a causa del rischio di sanguinamento
37. Biopsia del nucleo o altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 7 giorni prima della registrazione
38. Storia di fistola addominale o tracheosfagica o perforazione gastrointestinale nei 6 mesi precedenti la registrazione
39. Segni clinici di ostruzione gastrointestinale o necessità di idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sondino
40. Evidenza di aria libera addominale non spiegata da paracentesi o intervento chirurgico recente
41. Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
42. Proteinuria, come dimostrato dal dipstick delle urine o > 1,0 g di proteine ​​in una raccolta delle urine delle 24 ore Nota: tutti i pazienti con ≥ 2+ proteine ​​all'analisi delle urine del dipstick allo screening devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare ≤ 1 g di proteine tra 24 ore