乳がんにおけるベバシズマブ、カルボプラチン、ゲムシタビン、アテゾリズマブの有効性と安全性の評価 (BELLA)

包含基準:

1. 書面によるインフォームドコンセントを提供している
2. 18歳以上の男女
3. 組織学的に記録されたトリプルネガティブ乳がん（TNBC）は、局所進行性または転移性であり、治癒目的での切除に適していません 研究登録時の受容体の状態は、局所的に評価された最新の生検の評価に対応する必要があります この研究のTNBCはヒトと定義されています上皮成長因子受容体 2 (HER2) - ASCO-CAP 2018 ガイドラインによる陰性、およびエストロゲン受容体 (ER) 発現 < 10%、およびプロゲステロン受容体 (PgR) 発現 < 10%

4. PD-L1 陽性腫瘍または腫瘍浸潤性リンパ球陽性で、次のように定義されます。

   免疫細胞の PD-L1 発現が SP142 アッセイで 1% 以上 ローカルまたは中央のラボを介して、または間質 TIL が 5% 以上、ローカルのラボで H&E 染色された腫瘍切片を評価した場合 注: 可能であれば、ローカルまたは中央のテストは、入手可能な最新のもので実施する必要があります腫瘍標本であり、同意日の前12か月以内に入手されたものでなければなりません。

5. -治癒を目的とした最後の治療から12か月以内（12か月未満）に発生した疾患の進行が記録されている（生検サンプル、病理学、または画像レポートなど）、次のいずれかを満たす：

   最後の化学療法投与の日付または最後の治癒目的の補助放射線療法の日付またはネオアジュバント治療後の原発性乳房腫瘍手術の日付のいずれか最後に行われた方

6. -以前に化学療法または標的全身療法を受けていない 局所的に進行した手術不能または転移性再発に対する注：再発性疾患に対する以前の放射線療法は許可されています。 放射線療法に必要な最低ウォッシュアウト期間はありません。ただし、患者は登録前に放射線の影響から回復している必要があります。
7. RECIST 1.1 で定義されている測定可能な疾患 注: 以前に照射された病変は、放射線照射後にその部位で疾患の進行が明確に記録されている場合にのみ、測定可能な疾患と見なすことができます。

8. 代表的なFFPE腫瘍ブロック（推奨）または登録前12か月以内に収集された少なくとも25枚の無染色スライドの入手可能性 注：腫瘍組織が以前にPD-L1のために中央検査室に送られた場合、FFPEブロック/スライドは必要ありませんCPI との話し合いに続く事前審査でのステータス テスト。

   注: 登録前 12 か月以内に採取された腫瘍サンプルが入手できず、腫瘍生検が臨床的に実行できない場合は、最初の外科的切除サンプルまたは最新の FFPE 腫瘍生検サンプルを使用できます。

   注: 未染色のスライドが 25 枚未満 (ただし 17 枚以上) の患者は、CPI との協議後に適格となる場合があります。

9. -ECOGパフォーマンスステータスが0〜1の患者（付録1を参照）
10. -平均余命は12週間以上

11. 1.登録前7日以内に得られた次の検査結果によって定義される、適切な血液学的および末端器官機能:

    ANC ≥ 1.5x109/L (登録前 2 週間以内に G-CSF サポートなし) リンパ球数 ≥ 0.5x109/L 血小板数 ≥ 100x109/L (登録前 2 週間以内に輸血なし) ヘモグロビン ≥ 80 g/L (患者この基準を満たすために輸血または造血治療を受けることができます)

    AST および ALT ≤ 2.5 x ULN。ただし、次の例外があります。

    • 肝転移が記録されている患者: AST および ALT ≤ 5× ULN 血清ビリルビン ≤ 1.5× ULN
    • -血清ビリルビンレベルがULNの3倍以下である既知のギルバート病の患者が登録される場合があります。

    -抗凝固療法を受けていない患者：INRおよびaPTT≤1.5×ULN。 抗凝固薬を投与されている患者は、安定した抗凝固療法を受けており、登録前の 7 日間の INR が目標治療範囲を超えていない必要があります。 ）。

12. -出産の可能性のある女性は、禁欲を維持することに同意する必要があります（異性愛者の性交を控える）または治療期間中および研究治療の最後の投与後少なくとも6か月間、年間失敗率が1％以下の避妊法を使用する（セクションを参照） 7.11.1.1)
13. -出産の可能性のある女性は、研究への登録前の7日以内に血清妊娠検査が陰性でなければなりません
14. 男性は、セクション7.11.1.2で定義されているように、禁欲（異性間性交を控える）または避妊手段を使用することに同意し、精子提供を控えることに同意する必要があります。
15. -患者は、生検、治療、予定された訪問、およびフォローアップを含む検査を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができます

除外基準:

以下の基準のいずれかを満たす患者は、研究への参加から除外されます。

1. -手術および/または放射線で決定的に治療されていない脊髄圧迫、または以前に診断および治療された脊髄圧迫で、研究への登録前の2週間を超えて疾患が臨床的に安定しているという証拠なし

2. -症候性、未治療、または活発に進行中のCNS転移。 CNS 病変の治療歴のある患者は、次の基準がすべて満たされている場合に適格です。

   RECIST 1.1による測定可能または測定不可能な疾患は、CNSの外側に存在する必要があります 頭蓋内出血または脊髄出血の病歴がない 転移は小脳またはテント上領域に限定されている脊髄) CNS 指向療法の完了とスクリーニング脳スキャンの間に中間進行の臨床的または放射線学的証拠はない 患者は、研究への登録前 7 日以内に定位放射線療法または全脳放射線療法を 14 日以内に受けていない研究への登録まで 患者は、CNS疾患の治療としてコルチコステロイドを継続的に必要としていない。 安定した用量での抗けいれん療法が許可されている スクリーニングで新たに検出されたCNS転移を有する無症候性患者は、放射線療法または手術を受けた後に研究に適格であり、スクリーニング脳スキャンを繰り返す必要はない

3. グレード2以上の末梢神経障害
4. 軟髄膜疾患の病歴または存在
5. コントロールされていない胸水、心嚢液、または腹水があり、定期的なドレナージ手順（月に1回以上）が必要な場合（PleurX®などの留置カテーテルを使用している患者は許可されます）
6. 制御されていない腫瘍関連の痛み 注：鎮痛剤を必要とする患者は、研究登録時に安定したレジメンでなければなりません。 症候性病変（例： 骨転移または神経インピンジメントを引き起こす転移) 緩和放射線療法の影響を受けやすい患者は、研究への登録前に治療する必要があります。 患者は、登録前に放射線の影響から回復する必要があります。 最低限必要な回復期間はありません。 無症候性の転移性病変で、さらに増殖すると機能障害や難治性の痛みを引き起こす可能性があります (例: 現在脊髄圧迫に関連していない硬膜外転移) は、適切な場合、研究への登録前に局所領域療法を検討する必要があります。
7. -制御不能または症候性の高カルシウム血症（> 1.5 mmol / Lイオン化カルシウムまたは総カルシウム> 3 mmol / Lまたは補正血清カルシウム> ULN）またはビスフォスフォネート療法の継続使用を必要とする症候性高カルシウム血症注：ビスフォスフォネート療法を特に予防するために受けている患者骨格イベントおよび臨床的に重大な高カルシウム血症の病歴がない人は適格です
8. -研究への登録前の5年以内のTNBC以外の悪性腫瘍、ただし、転移または死亡のリスクが無視できるもの（例、5年OS率≥90％）を除き、予想される治癒結果（適切に治療されたなど）で治療された子宮頸部の上皮内がん、非黒色腫皮膚がん、限局性前立腺がん、上皮内乳管がん、またはステージIの子宮がん）
9. -ニューヨーク心臓協会（NYHA）の心疾患（クラスII以上）、心筋梗塞、登録前3か月以内の脳血管障害、不安定な不整脈、または不安定な狭心症などの重大な心血管疾患注：既知のLVEFが40未満の患者% は除外されます 注: 既知の冠動脈疾患、上記の基準を満たさないうっ血性心不全、または LVEF 40 ～ 50% の患者は、医師と相談して、治療担当医の意見で最適化された安定した医療レジメンを使用する必要があります。必要に応じて心臓専門医
10. -治験責任医師の意見で臨床的に重要な異常なECGの存在。完全な左脚ブロック、2度または3度の心臓ブロック、以前の心筋梗塞の証拠、または少なくとも2つの連続したECGによって示される470ミリ秒を超えるQTcFを含む
11. -研究への登録前4週間以内に経口またはIV抗生物質を必要とする重度の感染症、感染症、菌血症、または重度の肺炎の合併症による入院を含むがこれらに限定されない 注：予防的抗生物質を受けている患者（例えば、尿路感染症または慢性を予防するため）閉塞性肺疾患の増悪）が研究に適格である
12. -スクリーニング時のHIV検査陽性
13. -活動性B型肝炎（慢性または急性;スクリーニング時にHBsAg検査が陽性であると定義）またはC型肝炎の患者注：過去のHBV感染または解決されたHBV感染（HBc Abの存在およびHBsAgの非存在として定義される）の患者は適格です。 これらの患者では、登録前に HBV DNA を取得する必要があります 注: HCV 抗体が陽性の患者は、PCR で HCV RNA が陰性の場合にのみ適格です
14. -研究への登録前の4週間以内の主要な外科的処置、または診断以外の研究の過程での主要な外科的処置の必要性の予測注：中心静脈アクセスカテーテルの配置（例： ポートまたは同様のもの) は、主要な外科的処置とは見なされないため、許可されています。
15. -登録前28日以内の治験療法による治療
16. -妊娠中または授乳中、または研究中または研究治療の最後の投与後6か月以内に妊娠する予定
17. 治験薬の使用を禁忌とするその他の重大な制御されていない疾患、代謝機能障害、身体検査所見、または臨床検査所見は、結果の解釈に影響を与える可能性があり、患者を治療合併症のリスクが高くなる可能性があります。 これには重大な肝疾患 (肝硬変、制御不能な大発作障害、上大静脈症候群など) が含まれます。
18. 末梢静脈アクセス不良
19. -アテゾリズマブ、ベバシズマブ、カルボプラチン、および/またはゲムシタビンのいずれかの成分に対する既知の感受性 アテゾリズマブに関連する除外基準
20. -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー、アナフィラキシー、またはその他の過敏反応の病歴
21. -チャイニーズハムスター卵巣細胞で生成されたバイオ医薬品またはアテゾリズマブ製剤の成分に対する既知の過敏症またはアレルギー

22. -重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、SLE、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、血管炎、または糸球体腎炎。 以下に該当する患者が対象となります。

    甲状腺置換ホルモンの安定した用量での自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴 安定したインスリン投与レジメンで制御された1型糖尿病

    湿疹、乾癬、慢性単純性苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑（例： 乾癬性関節炎の患者は除外されます）は、次の条件を満たしている場合に許可されます。

    発疹は体表面積の 10% 未満をカバーする必要があります 疾患は登録前に十分に制御されており、低効力の局所ステロイドのみが必要です 過去 12 か月以内に基礎疾患の急性増悪がない (PUVA、メトトレキサート、レチノイド、生物製剤、経口カルシニューリンを必要としない)阻害剤、または高効力または経口ステロイド)

23. -以前の同種幹細胞または固形臓器移植
24. -特発性肺線維症（肺炎を含む）、薬物誘発性肺炎、器質化肺炎（すなわち 閉塞性細気管支炎、原因不明の器質化肺炎）、またはスクリーニング胸部CTスキャンでの活動性肺炎の証拠 注：放射線照射野（線維症）における放射線肺炎の病歴は許可されています
25. 活動性結核
26. -登録前4週間以内の弱毒生ワクチンの受領、またはアテゾリズマブ治療中またはアテゾリズマブの最後の投与後5か月以内に弱毒生ワクチンが必要になると予想される
27. -CD137アゴニスト、抗PD-1、または抗PD-L1治療用抗体または経路標的薬による以前の治療
28. -全身免疫刺激剤（インターフェロンまたはインターロイキン[IL]-2を含むがこれらに限定されない）による治療 登録前の4週間または薬物の5半減期（いずれか長い方）以内
29. -全身性コルチコステロイドまたは他の全身性免疫抑制薬（プレドニゾン、デキサメタゾン、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、ミコフェノール酸および抗TNF薬を含むがこれらに限定されない）による治療 登録前2週間以内、または期間中の全身性免疫抑制薬の予想される要件治験注：急性、低用量、全身免疫抑制薬（例： 注：慢性閉塞性肺疾患に対する吸入コルチコステロイド、ミネラルコルチコイド（例： 起立性低血圧の患者にはフルドロコルチゾン）、副腎皮質機能不全には低用量の補助コルチコステロイド（<10 mg プレドニゾンまたは同等物）が許可される ベバシズマブに関連する除外基準
30. -不十分に制御された高血圧（収縮期血圧> 150 mmHgおよび/または拡張期血圧> 100 mmHgとして定義）注：これらのパラメータを達成するための降圧療法は許容されます
31. -高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往歴
32. -登録前6か月以内の重大な血管疾患（例：外科的修復を必要とする大動脈瘤または最近の末梢動脈血栓症）
33. -喀血の病歴（エピソードごとに茶さじ半分以上の真っ赤な血） 登録前の1か月以内
34. -出血素因または凝固障害の証拠（治療的抗凝固療法がない場合）
35. -現在または最近（登録前10日以内）のアスピリン（> 325 mg /日）の使用、またはジピラミドール、チクロピジン、クロピドグレル、およびクロスタゾールによる治療

36. -登録前の2週間以上安定していない、治療目的での全用量の経口または非経口抗凝固剤または血栓溶解剤の現在の使用

    • -INRまたはaPTTが治療限界内（登録機関の医療基準による）であり、患者が安定した用量の抗凝固薬を少なくとも2週間使用している限り、フル用量の経口または非経口抗凝固薬の使用が許可されます登録前に
    • -静脈アクセスデバイスの開存性に対する予防的抗凝固療法が許可されています
    • 低分子量ヘパリンの予防的使用 (すなわち、エノキサパリン 40 mg/日) は許可されています。 出血のリスクがあるため、直接経口抗凝固薬との併用治療は推奨されません
37. -血管アクセス装置の配置を除く、登録前7日以内のコア生検またはその他の軽微な外科的処置
38. -登録前6か月以内の腹部または気管咽頭瘻または消化管穿孔の病歴
39. 胃腸閉塞の臨床徴候、または定期的な非経口水分補給、非経口栄養、または経管栄養の必要性
40. 穿刺または最近の外科的処置によって説明されない腹部自由空気の証拠
41. 重篤な治癒しない創傷、活動性潰瘍、または未治療の骨折
42. -尿ディップスティックまたは24時間の尿収集で1.0 gを超えるタンパク質によって示されるタンパク尿注：スクリーニング時のディップスティック尿検査で2+以上のタンパク質を有するすべての患者は、24時間の尿収集を受け、≤1 gのタンパク質を示さなければなりません24時間以内