Ocena skuteczności i bezpieczeństwa bewacyzumabu, karboplatyny, gemcytabiny i atezolizumabu w raku piersi (BELLA)

Kryteria przyjęcia:

1. Wyraziłem pisemną świadomą zgodę
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku 18 lat lub więcej
3. Udokumentowany histologicznie potrójnie negatywny rak piersi (TNBC), który jest miejscowo zaawansowany lub z przerzutami i nie nadaje się do resekcji z zamiarem wyleczenia. receptor naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2) ujemny według wytycznych ASCO-CAP 2018, ekspresja receptora estrogenowego (ER) < 10% i ekspresja receptora progesteronowego (PgR) < 10%

4. PD-L1-dodatni guz lub dodatnie limfocyty naciekające nowotwór zdefiniowane jako:

   Ekspresja PD-L1 w komórkach odpornościowych ≥ 1% w teście SP142 w lokalnym lub centralnym laboratorium LUB TIL podścieliska ≥ 5% w ocenie skrawków guza wybarwionych H&E w lokalnym laboratorium próbki guza i muszą być uzyskane w ciągu 12 miesięcy przed datą wyrażenia zgody.

5. Udokumentowana progresja choroby (np. z biopsją, patologią lub raportem obrazowym) występująca w ciągu 12 miesięcy (<12 miesięcy) od ostatniego leczenia z zamiarem wyleczenia, która spełnia jedno z poniższych kryteriów:

   Data podania ostatniej chemioterapii lub Data ostatniej uzupełniającej radioterapii w celu wyleczenia lub Data operacji pierwotnego guza piersi po leczeniu neoadiuwantowym, w zależności od tego, co miało miejsce jako ostatnie

6. Nie otrzymali wcześniejszej chemioterapii ani celowanej terapii systemowej z powodu miejscowo zaawansowanego, nieoperacyjnego lub przerzutowego nawrotu. Uwaga: Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia w przypadku nawrotu choroby. Nie ma wymaganego minimalnego okresu wymywania dla radioterapii; jednak przed rejestracją pacjenci powinni wyleczyć się ze skutków promieniowania.
7. Mierzalna choroba, jak zdefiniowano w RECIST 1.1 Uwaga: wcześniej napromieniane zmiany można uznać za mierzalną chorobę tylko wtedy, gdy progresja choroby została jednoznacznie udokumentowana w tym miejscu od czasu napromieniowania.

8. Dostępność reprezentatywnego bloczka guza FFPE (preferowane) lub co najmniej 25 niebarwionych preparatów pobranych w ciągu 12 miesięcy przed rejestracją Uwaga: bloczek/szkiełka FFPE nie będą wymagane w przypadkach, w których tkanka nowotworowa została wcześniej wysłana do Centralnego Laboratorium dla PD-L1 testowanie statusu podczas wstępnej selekcji po dyskusji z CPI.

   Uwaga: Jeśli próbka guza pobrana w ciągu 12 miesięcy przed rejestracją nie jest dostępna, a biopsja guza nie jest klinicznie wykonalna, można użyć próbki pierwotnej resekcji chirurgicznej lub ostatniej próbki biopsji guza FFPE.

   Uwaga: Pacjenci z mniej niż 25 niewybarwionymi preparatami (ale nie mniej niż 17) mogą kwalifikować się po omówieniu z CPI.

9. Pacjenci ze stanem sprawności ECOG 0-1 (patrz Załącznik 1)
10. Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni

11. Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządy końcowe, określone na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 7 dni przed rejestracją:

    ANC ≥ 1,5x109/l (bez wsparcia G-CSF w ciągu 2 tygodni przed rejestracją) Liczba limfocytów ≥ 0,5x109/l Liczba płytek krwi ≥ 100x109/l (bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed rejestracją) Hemoglobina ≥ 80 g/l (pacjenci mogą zostać przetoczone lub poddane leczeniu erytropoetycznemu w celu spełnienia tego kryterium)

    AspAT i AlAT ≤ 2,5 x GGN, z następującymi wyjątkami:

    • Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AspAT i AlAT ≤ 5× GGN Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5× GGN
    • Pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy jest ≤ 3 × GGN, mogą zostać włączeni do badania.

    Pacjenci nieotrzymujący terapeutycznych leków przeciwkrzepliwych: INR i aPTT ≤ 1,5 × ULN. Pacjenci, którzy otrzymują lek przeciwzakrzepowy, muszą stosować stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego i mieć wartość INR nie wyższą niż docelowy zakres terapeutyczny w ciągu 7 dni poprzedzających rejestrację. Wyliczony CrCl ≥ 30 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta; patrz Załącznik 2). ).

12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metody antykoncepcji, której wskaźnik niepowodzenia wynosi ≤1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (patrz punkt 7.11.1.1)
13. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed rejestracją do badania
14. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgodę na powstrzymanie się od oddawania nasienia, jak określono w sekcji 7.11.1.2
15. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu podczas trwania badania, w tym poddawania się biopsjom, leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym kontroli

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z udziału w badaniu:

1. Ucisk rdzenia kręgowego nie leczony ostatecznie chirurgicznie i/lub radioterapią lub wcześniej zdiagnozowany i leczony ucisk rdzenia kręgowego bez dowodów, że choroba była stabilna klinicznie przez > 2 tygodnie przed rejestracją do badania

2. Objawowe, nieleczone lub aktywnie postępujące przerzuty do OUN. Pacjenci z historią leczonych uszkodzeń OUN kwalifikują się, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

   Mierzalna lub niemierzalna choroba, zgodnie z RECIST 1.1, musi być obecna poza OUN Brak krwotoku śródczaszkowego lub rdzenia kręgowego w wywiadzie Przerzuty są ograniczone do móżdżku lub okolicy nadnamiotowej (tj. brak przerzutów do śródmózgowia, mostu, rdzenia lub rdzenia kręgowego) Nie ma klinicznych ani radiologicznych dowodów na pośrednią progresję między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym skanem mózgu Pacjent nie otrzymał radioterapii stereotaktycznej w ciągu 7 dni przed rejestracją do badania ani radioterapii całego mózgu w ciągu 14 dni przed do rejestracji do badania Pacjent nie ma stałego zapotrzebowania na kortykosteroidy jako terapię choroby OUN. Dozwolona jest terapia przeciwdrgawkowa w stabilnej dawce Chorzy bezobjawowi z nowo wykrytymi przerzutami do OUN podczas skriningu kwalifikują się do badania po radioterapii lub zabiegu chirurgicznym, bez konieczności powtarzania skriningowego scyntygrafii mózgu

3. Neuropatia obwodowa stopnia ≥ 2
4. Historia lub obecność choroby opon mózgowo-rdzeniowych
5. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzających się procedur drenażu (raz w miesiącu lub częściej) (dozwolone są pacjenci z założonymi na stałe cewnikami, takimi jak PleurX®)
6. Niekontrolowany ból związany z nowotworem Uwaga: Pacjenci wymagający leków przeciwbólowych muszą w momencie włączenia do badania stosować stały schemat leczenia. Zmiany objawowe (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk nerwów) kwalifikujące się do paliatywnej radioterapii powinny być leczone przed rejestracją do badania. Pacjenci powinni być wyleczeni ze skutków promieniowania przed rejestracją. Nie ma wymaganego minimalnego okresu rekonwalescencji. Bezobjawowe zmiany przerzutowe, których dalszy wzrost prawdopodobnie spowodowałby deficyty czynnościowe lub nieuleczalny ból (np. przerzuty zewnątrzoponowe, które obecnie nie są związane z uciskiem rdzenia kręgowego) należy rozważyć w razie potrzeby przed rejestracją do badania w celu zastosowania terapii miejscowo-regionalnej.
7. Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (> 1,5 mmol/l wapnia zjonizowanego lub wapnia całkowitego > 3 mmol/l lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN) lub hiperkalcemia objawowa wymagająca dalszego leczenia bisfosfonianami Uwaga: Pacjenci otrzymujący bisfosfoniany specjalnie w celu zapobiegania zdarzeniom kostnym i Kwalifikują się pacjenci, u których w wywiadzie nie występowała klinicznie istotna hiperkalcemia
8. Nowotwory inne niż TNBC w ciągu 5 lat przed rejestracją do badania, z wyjątkiem tych z nieistotnym ryzykiem przerzutów lub zgonu (np. 5-letni wskaźnik OS ≥ 90%) i leczonych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (np. rak in situ szyjki macicy, nieczerniakowy rak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak macicy w stadium I)
9. Poważna choroba układu krążenia, taka jak choroba serca New York Heart Association (NYHA) (klasa II lub wyższa), zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dławica piersiowa Uwaga: Pacjenci ze znaną LVEF < 40 % zostanie wykluczonych Uwaga: Pacjenci z rozpoznaną chorobą wieńcową, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów lub LVEF 40-50% muszą być na stabilnym schemacie leczenia, który jest zoptymalizowany w opinii lekarza prowadzącego, po konsultacji z kardiologa, jeśli to konieczne
10. Obecność nieprawidłowego zapisu EKG, który w opinii badacza jest istotny klinicznie, w tym całkowitego bloku lewej odnogi pęczka Hisa, bloku serca drugiego lub trzeciego stopnia, dowodów na przebyty zawał mięśnia sercowego lub odstępu QTcF > 470 ms wykazanego w co najmniej dwóch kolejnych zapisach EKG
11. Ciężkie zakażenie wymagające antybiotyków doustnych lub dożylnych w ciągu 4 tygodni przed rejestracją do badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc Uwaga: pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. zaostrzenie obturacyjnej choroby płuc) kwalifikują się do badania
12. Pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego
13. Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (przewlekłym lub ostrym; definiowanym jako dodatni wynik testu HBsAg podczas badania przesiewowego) lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C Uwaga: Pacjenci z zakażeniem HBV w przeszłości lub zakażeniem HBV, które ustąpiło (zdefiniowane jako obecność HBc Ab i brak HBsAg) kwalifikują się. U tych pacjentów należy uzyskać DNA HBV przed rejestracją Uwaga: Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy PCR jest ujemny na obecność RNA HCV
14. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed rejestracją do badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia w trakcie badania dużego zabiegu chirurgicznego innego niż diagnostyczny port lub podobny) nie jest uważany za poważny zabieg chirurgiczny i dlatego jest dozwolony
15. Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 28 dni przed rejestracją
16. Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
17. Każda inna istotna niekontrolowana choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku, może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia. Obejmuje to poważne choroby wątroby (takie jak marskość, niekontrolowane duże zaburzenie napadowe lub zespół żyły głównej górnej)
18. Słaby dostęp do żył obwodowych
19. Znana wrażliwość na którykolwiek składnik atezolizumabu, bewacyzumabu, karboplatyny i (lub) gemcytabiny Kryteria wykluczenia związane z atezolizumabem
20. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
21. Znana nadwrażliwość lub alergia na biofarmaceutyki wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu

22. Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, SLE, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń, lub kłębuszkowe zapalenie nerek. Kwalifikują się pacjenci z:

    Historia niedoczynności tarczycy o podłożu autoimmunologicznym przy stałej dawce hormonu tarczycy Kontrolowana cukrzyca typu 1 przy stałym schemacie dawkowania insuliny

    Wyprysk, łuszczyca, liszaj pospolity przewlekły lub bielactwo tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów zostaliby wykluczeni) są dozwolone pod warunkiem spełnienia następujących warunków:

    Wysypka musi pokrywać mniej niż 10% powierzchni ciała Choroba jest dobrze kontrolowana przed rejestracją i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej mocy Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagająca PUVA, metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnej kalcyneuryny inhibitory lub silne działanie lub doustne steroidy)

23. Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
24. Historia idiopatycznego włóknienia płuc (w tym zapalenia płuc), polekowego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogenne organizujące się zapalenie płuc) lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej klatki piersiowej.
25. Aktywna gruźlica
26. Otrzymanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rejestracją lub przewidywaniem, że żywa, atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas leczenia atezolizumabem lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu
27. Wcześniejsze leczenie agonistami CD137, terapeutycznymi przeciwciałami anty-PD-1 lub anty-PD-L1 lub czynnikami ukierunkowanymi na szlak
28. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami lub interleukiną [IL]-2) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rejestracją
29. Leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub innymi ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, deksametazonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem, mykofenolanem i lekami hamującymi TNF) w ciągu 2 tygodni przed rejestracją lub przewidywanym zapotrzebowaniem na ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne podczas Uwaga dotycząca badania: Pacjenci, którzy otrzymali doraźnie, małe dawki ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych (np. jednorazową dawkę deksametazonu) można włączyć do badania Uwaga: stosowanie wziewnych kortykosteroidów w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, mineralokortykoidów (np. fludrokortyzon) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym oraz małe dawki dodatkowych kortykosteroidów (<10 mg prednizonu lub odpowiednik) w przypadku niedoczynności kory nadnerczy są dozwolone Kryteria wykluczenia dotyczące bewacyzumabu
30. Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (definiowane jako ciśnienie skurczowe > 150 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe > 100 mmHg) Uwaga: Dopuszczalna jest terapia hipotensyjna mająca na celu osiągnięcie tych parametrów
31. Wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
32. Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją
33. Historia krwioplucia (≥ pół łyżeczki jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu 1 miesiąca przed rejestracją
34. Dowody na skazę krwotoczną lub koagulopatię (w przypadku braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego)
35. Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni przed rejestracją) stosowanie aspiryny (> 325 mg/dobę) lub leczenie dipiramidolem, tiklopidyną, klopidogrelem i klostazolem

36. Bieżące stosowanie pełnej dawki doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych lub leków trombolitycznych w celach terapeutycznych, które nie było stabilne przez > 2 tygodnie przed rejestracją

    • Stosowanie pełnej dawki antykoagulantów doustnych lub pozajelitowych jest dozwolone, o ile INR lub aPTT mieści się w granicach terapeutycznych (zgodnie ze standardem medycznym instytucji rekrutującej), a pacjent przyjmuje leki przeciwzakrzepowe w stałej dawce przez co najmniej 2 tygodnie przed rejestracją
    • Dozwolona jest profilaktyczna antykoagulacja w celu udrożnienia urządzeń do dostępu żylnego
    • Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej (tj. enoksaparyny w dawce 40 mg/dobę). Jednoczesne leczenie bezpośrednimi doustnymi antykoagulantami nie jest zalecane ze względu na ryzyko krwawienia
37. Biopsja gruboigłowa lub inny drobny zabieg chirurgiczny, z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego, w ciągu 7 dni przed rejestracją
38. Historia przetoki brzusznej lub tchawiczo-przełykowej lub perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją
39. Objawy kliniczne niedrożności przewodu pokarmowego lub konieczność rutynowego nawodnienia pozajelitowego, żywienia pozajelitowego lub karmienia przez sondę
40. Obecność wolnego powietrza w jamie brzusznej nie została wyjaśniona przez paracentezę lub niedawny zabieg chirurgiczny
41. Poważna, niegojąca się rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości
42. Białkomocz stwierdzony na podstawie testu paskowego moczu lub > 1,0 g białka w dobowej zbiórce moczu Uwaga: Wszyscy pacjenci z ≥ 2+ białka w badaniu paskowym moczu podczas badania przesiewowego muszą przejść 24-godzinną zbiórkę moczu i muszą wykazać ≤ 1 g białka za 24 godziny