Utvärdera effektiviteten och säkerheten av Bevacizumab, Carboplatin, Gemcitabin och Atezolizumab vid bröstcancer (BELLA)

Inklusionskriterier:

1. Har lämnat skriftligt informerat samtycke
2. Man eller kvinna i åldern 18 år eller äldre
3. Histologiskt dokumenterad trippelnegativ bröstcancer (TNBC) som är lokalt avancerad eller metastaserande och inte är mottaglig för resektion med kurativ avsikt. Receptorstatus vid studiestart bör motsvara utvärderingen av den senaste biopsi som bedömts lokalt. TNBC för denna studie definieras som mänsklig epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2)-negativ enligt ASCO-CAP 2018 riktlinjer, och östrogenreceptoruttryck (ER) < 10 % och progesteronreceptoruttryck (PgR) < 10 %

4. PD-L1 positiv tumör eller tumörinfiltrerande lymfocytpositiv definierad som:

   Immuncells PD-L1-expression ≥ 1 % via SP142-analys via lokalt eller centralt labb ELLER Stromal TILs ≥ 5 % genom bedömning av H&E-färgade tumörsektioner via lokalt laboratorium. Obs: Om möjligt bör lokala eller centrala tester göras på de senast tillgängliga tumörprov och måste ha erhållits inom 12 månader före datumet för samtycke.

5. Dokumenterad sjukdomsprogression (t.ex. med biopsiprov, patologi eller avbildningsrapport) som inträffar inom 12 månader (<12 månader) från den senaste behandlingen med kurativ avsikt, som uppfyller något av följande:

   Datum för senaste kemoterapiadministrering eller Datum för senaste kurativ avsikt adjuvant strålbehandling eller Datum för primär brösttumöroperation efter neoadjuvant behandling, beroende på vilket som inträffade senast

6. Har inte fått tidigare kemoterapi eller riktad systemisk terapi för sitt lokalt avancerade inoperabla eller metastaserande återfall Obs: Tidigare strålbehandling för återkommande sjukdom är tillåten. Det finns ingen nödvändig minsta tvättperiod för strålbehandling; patienter bör dock ha återhämtat sig från effekterna av strålning före registreringen.
7. Mätbar sjukdom, enligt definitionen i RECIST 1.1 Obs: tidigare bestrålade lesioner kan endast betraktas som mätbar sjukdom om sjukdomsprogression har otvetydigt dokumenterats på den platsen sedan strålningen.

8. Tillgänglighet av ett representativt FFPE-tumörblock (föredraget) eller minst 25 ofärgade objektglas insamlade inom 12 månader före registrering Obs: Ett FFPE-block/objektglas kommer inte att krävas för fall där tumörvävnad tidigare skickats till Centrallaboratoriet för PD-L1 statustestning vid förundersökning efter diskussion med KPI.

   Obs: Om ett tumörprov taget inom 12 månader före registrering inte är tillgängligt och en tumörbiopsi inte är kliniskt genomförbar, kan det primära kirurgiska resektionsprovet eller det senaste FFPE-tumörbiopsiprovet användas.

   Obs: Patienter med färre än 25 ofärgade objektglas (men inte färre än 17) kan vara berättigade efter diskussion med CPI.

9. Patienter med ECOG-prestandastatus 0-1 (se bilaga 1)
10. Förväntad livslängd ≥ 12 veckor

11. Adekvat hematologisk funktion och ändorgansfunktion, definierad av följande laboratorieresultat erhållna inom 7 dagar före registrering:

    ANC ≥ 1,5x109/L (utan G-CSF-stöd inom 2 veckor före registrering) Antal lymfocyter ≥ 0,5x109/L Trombocytantal ≥ 100x109/L (utan transfusion inom 2 veckor före registrering) Hemoglobin ≥ 80 g/L (patient) kan transfunderas eller få erytropoetisk behandling för att uppfylla detta kriterium)

    AST och ALT ≤ 2,5 x ULN, med följande undantag:

    • Patienter med dokumenterade levermetastaser: ASAT och ALAT ≤ 5× ULN Serumbilirubin ≤ 1,5× ULN
    • Patienter med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivå ≤ 3× ULN kan inkluderas.

    Patienter som inte får terapeutisk antikoagulation: INR och aPTT ≤ 1,5× ULN. Patienter som får ett antikoagulerande läkemedel måste ha en stabil antikoagulantregim och ha en INR som inte ligger över det terapeutiska målintervallet under de 7 dagarna före registrering Beräknad CrCl ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault-formel; se bilaga 2 ).

12. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda en preventivmetod med en misslyckandefrekvens på ≤1 % per år under behandlingsperioden och i minst 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen (se avsnitt 7.11.1.1)
13. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar före registreringen till studien
14. Män måste gå med på att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel, och samtycka till att avstå från att donera spermier enligt definitionen i avsnitt 7.11.1.2
15. Patienten är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå biopsier, behandling och planerade besök och undersökning inklusive uppföljning

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från att delta i studien:

1. Ryggmärgskompression som inte är definitivt behandlad med kirurgi och/eller strålning, eller tidigare diagnostiserad och behandlad ryggmärgskompression utan bevis för att sjukdomen har varit kliniskt stabil i > 2 veckor före registrering för studien

2. Symtomatiska, obehandlade eller aktivt fortskridande CNS-metastaser. Patienter med en historia av behandlade CNS-lesioner är berättigade, förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:

   Mätbar eller icke-mätbar sjukdom, enligt RECIST 1.1, måste finnas utanför CNS. Ingen historia av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning Metastaser är begränsade till lillhjärnan eller den supratentoriala regionen (d.v.s. inga metastaser till mellanhjärnan, pons, medulla, eller ryggmärg) Det finns inga kliniska eller radiologiska bevis för interimistisk progression mellan avslutad CNS-riktad terapi och screening av hjärnskanningen. Patienten har inte fått stereotaktisk strålbehandling inom 7 dagar före registreringen till studien eller strålbehandling av hela hjärnan inom 14 dagar före till registrering till studien Patienten har inget pågående behov av kortikosteroider som behandling för CNS-sjukdom. Antikonvulsiv terapi i en stabil dos är tillåten Asymtomatiska patienter med CNS-metastaser som nyligen upptäckts vid screening är berättigade till studien efter att ha fått strålbehandling eller operation, utan att behöva upprepa screening av hjärnskanningen

3. Grad ≥ 2 perifer neuropati
4. Historik eller förekomst av leptomeningeal sjukdom
5. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare) (patienter med innestående katetrar som PleurX® är tillåtna)
6. Okontrollerad tumörrelaterad smärta Obs: Patienter som behöver smärtstillande läkemedel måste ha en stabil behandlingsregimen när studien påbörjas. Symtomatiska lesioner (t.ex. skelettmetastaser eller metastaser som orsakar nervpåverkan) som är mottagliga för palliativ strålbehandling bör behandlas innan registreringen till studien. Patienter bör återhämta sig från effekterna av strålning före registrering. Det finns ingen nödvändig minimiperiod för återhämtning. Asymtomatiska metastaserande lesioner vars ytterligare tillväxt sannolikt skulle orsaka funktionella brister eller svårbehandlad smärta (t. epidural metastas som för närvarande inte är associerad med ryggmärgskompression) bör övervägas för lokoregional terapi, om så är lämpligt, innan registreringen till studien.
7. Okontrollerad eller symtomatisk hyperkalcemi (> 1,5 mmol/L joniserat kalcium eller totalt kalcium >3 mmol/L eller korrigerat serumkalcium > ULN) eller symptomatisk hyperkalcemi som kräver fortsatt användning av bisfosfonatterapi Obs: Patienter som får bisfosfonatbehandling specifikt och för att förebygga skeletthändelser som inte har en historia av kliniskt signifikant hyperkalcemi är berättigade
8. Andra maligniteter än TNBC inom 5 år före registrering till studien, med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. 5-års OS-frekvens ≥ 90%) och behandlade med förväntat kurativt resultat (som adekvat behandling karcinom in situ i livmoderhalsen, icke-melanom hudkarcinom, lokaliserad prostatacancer, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmodercancer)
9. Signifikant kardiovaskulär sjukdom, såsom New York Heart Association (NYHA) hjärtsjukdom (klass II eller högre), hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka inom 3 månader före registrering, instabila arytmier eller instabil angina Obs: Patienter med en känd LVEF < 40 % kommer att uteslutas Obs: Patienter med känd kranskärlssjukdom, kronisk hjärtsvikt som inte uppfyller ovanstående kriterier eller LVEF 40-50 % måste vara på en stabil medicinsk regim som är optimerad enligt den behandlande läkarens åsikt, i samråd med en kardiolog vid behov
10. Förekomst av ett onormalt EKG som är kliniskt signifikant enligt utredarens åsikt, inklusive komplett vänster grenblock, andra eller tredje gradens hjärtblock, tecken på tidigare hjärtinfarkt eller QTcF > 470 ms visat av minst två på varandra följande EKG:n
11. Allvarlig infektion som kräver orala eller intravenösa antibiotika inom 4 veckor före registrering till studien, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation Obs: patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk exacerbation av obstruktiv lungsjukdom) är berättigade till studien
12. Positivt HIV-test vid screening
13. Patienter med aktiv hepatit B (kronisk eller akut; definierad som att ha ett positivt HBsAg-test vid screening) eller hepatit C Obs: Patienter med tidigare HBV-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som närvaro av HBc Ab och frånvaro av HBsAg) är berättigade. HBV-DNA måste erhållas hos dessa patienter före registrering. Obs: Patienter som är positiva för HCV-antikroppar är endast berättigade om PCR är negativ för HCV-RNA
14. Större kirurgiska ingrepp inom 4 veckor före registrering till studien eller förutseende av behovet av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång annat än för diagnos Obs: placering av centrala venösa katetrar (t.ex. port eller liknande) anses inte vara ett större kirurgiskt ingrepp och är därför tillåtet
15. Behandling med undersökningsterapi inom 28 dagar före registrering
16. Gravid eller ammande, eller avser att bli gravid under eller inom 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen
17. Alla andra betydande okontrollerade sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer. Detta inkluderar betydande leversjukdom (såsom skrumplever, okontrollerad allvarlig anfallsstörning eller superior vena cava syndrom)
18. Dålig perifer venös åtkomst
19. Känd känslighet för någon komponent i atezolizumab, bevacizumab, karboplatin och/eller gemcitabin uteslutningskriterier relaterade till atezolizumab
20. Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
21. Känd överkänslighet eller allergi mot bioläkemedel som produceras i äggstocksceller från kinesisk hamster eller mot någon komponent i atezolizumabformuleringen

22. Historik av autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, SLE, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjögrens syndrom, Guillain-Barré syndrom, multipel sjukdom, eller glomerulonefrit. Patienter med följande är berättigade:

    Historik av autoimmunrelaterad hypotyreos på en stabil dos av sköldkörtelersättningshormon kontrollerad typ 1-diabetes mellitus på en stabil insulindoseringsregim

    Eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t. patienter med psoriasisartrit skulle uteslutas) är tillåtna förutsatt att de uppfyller följande villkor:

    Utslag måste täcka mindre än 10 % av kroppsytan. Sjukdomen är väl kontrollerad före registrering och kräver endast lågpotenta topikala steroider Inga akuta förvärringar av underliggande tillstånd under de senaste 12 månaderna (som inte kräver PUVA, metotrexat, retinoider, biologiska medel, oralt kalcineurin hämmare, eller högpotenta eller orala steroider)

23. Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation
24. Anamnes med idiopatisk lungfibros (inklusive pneumonit), läkemedelsinducerad pneumonit, organiserande lunginflammation (dvs. bronchiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation) eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen. Obs: Historik av strålningspneumonit i strålningsfältet (fibros) är tillåten
25. Aktiv tuberkulos
26. Mottagande av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före registrering eller förväntan att ett levande, försvagat vaccin kommer att krävas under behandling med atezolizumab eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab
27. Tidigare behandling med CD137-agonister, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar eller vägmålinriktade medel
28. Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive men inte begränsat till interferoner eller interleukin [IL]-2) inom 4 veckor eller fem halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) före registrering
29. Behandling med systemiska kortikosteroider eller andra systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till prednison, dexametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid, mykofenolat och anti-TNF-medel) inom 2 veckor före registreringen av det läkemedel som förväntas för immunsystemet, eller prövning Obs: Patienter som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel (t.ex. engångsdos av dexametason) kan inkluderas i studien. Obs: Användningen av inhalerade kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom, mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni och lågdos kompletterande kortikosteroider (<10 mg prednison eller motsvarande) för binjurebarkinsufficiens är tillåtna Uteslutningskriterier relaterade till Bevacizumab
30. Otillräckligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck > 150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg) Obs: Antihypertensiv terapi för att uppnå dessa parametrar är tillåten
31. Tidigare historia av hypertonisk kris eller hypertensiv encefalopati
32. Signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd perifer arteriell trombos) inom 6 månader före registrering
33. Historik av hemoptys (≥ en halv tesked ljusrött blod per episod) inom 1 månad före registrering
34. Bevis på blödande diates eller koagulopati (i avsaknad av terapeutisk antikoagulering)
35. Pågående eller nyligen (inom 10 dagar före registrering) användning av aspirin (> 325 mg/dag) eller behandling med dipyramidol, tiklopidin, klopidogrel och clostazol

36. Nuvarande användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia eller trombolytiska medel för terapeutiska ändamål som inte har varit stabil i > 2 veckor före registrering

    • Användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia är tillåten så länge som INR eller aPTT är inom terapeutiska gränser (enligt den medicinska standarden för den inskrivande institutionen) och patienten har fått en stabil dos av antikoagulantia i minst 2 veckor innan registrering
    • Profylaktisk antikoagulering för öppenhet hos venösa åtkomstanordningar är tillåten
    • Profylaktisk användning av lågmolekylärt heparin (d.v.s. enoxaparin 40 mg/dag) är tillåten. Samtidig behandling med direkta orala antikoagulantia rekommenderas inte på grund av blödningsrisk
37. Kärnbiopsi eller annat mindre kirurgiskt ingrepp, exklusive placering av en vaskulär åtkomstanordning, inom 7 dagar före registrering
38. Anamnes på buk- eller trakeosfagal fistel eller gastrointestinal perforation inom 6 månader före registrering
39. Kliniska tecken på gastrointestinala obstruktion eller behov av rutinmässig parenteral hydrering, parenteral näring eller sondmatning
40. Bevis på fri luft i buken som inte förklaras av paracentes eller nyligen kirurgiskt ingrepp
41. Allvarligt, icke-läkande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur
42. Proteinuri, som påvisats av urinsticka eller > 1,0 g protein i en 24-timmars urinuppsamling Obs: Alla patienter med ≥ 2+ protein på mätsticksurinanalys vid screening måste genomgå en 24-timmars urininsamling och måste visa ≤ 1 g protein på 24 timmar