유방암에서 Bevacizumab, Carboplatin, Gemcitabine 및 Atezolizumab의 효능 및 안전성 평가 (BELLA)

포함 기준:

1. 서면 동의서를 제공했습니다.
2. 만 18세 이상 남녀
3. 국소 진행성 또는 전이성이며 치료 목적으로 절제할 수 없는 조직학적으로 문서화된 삼중 음성 유방암(TNBC) 연구 시작 시 수용체 상태는 국소적으로 평가된 가장 최근 생검의 평가와 일치해야 합니다. 이 연구에 대한 TNBC는 인간으로 정의됩니다. ASCO-CAP 2018 가이드라인에 따른 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 음성, 에스트로겐 수용체(ER) 발현 < 10% 및 프로게스테론 수용체(PgR) 발현 < 10%

4. PD-L1 양성 종양 또는 종양 침윤 림프구 양성은 다음과 같이 정의됩니다.

   지역 또는 중앙 실험실을 통한 SP142 분석을 통한 면역 세포 PD-L1 발현 ≥ 1% 또는 지역 실험실을 통한 H&E 염색 종양 절편 평가에 의한 기질 TIL ≥ 5% 참고: 가능한 경우, 지역 또는 중앙 테스트는 가장 최근에 이용 가능한 동의일 전 12개월 이내에 얻은 것이어야 합니다.

5. 다음 중 하나를 충족하는 치유 의도가 있는 마지막 치료로부터 12개월(<12개월) 이내에 발생하는 문서화된 질병 진행(예: 생검 샘플, 병리학 또는 영상 보고서 포함):

   마지막 화학 요법 투여 날짜 또는 마지막 근치적 보조 방사선 요법 날짜 또는 신보조 치료 후 원발성 유방 종양 수술 날짜 중 마지막 날짜

6. 국소 진행성 수술 불가능 또는 전이 재발에 대해 이전에 화학 요법 또는 표적 전신 요법을 받지 않은 경우 참고: 재발성 질환에 대한 이전 방사선 요법은 허용됩니다. 방사선 요법에 필요한 최소 휴약 기간은 없습니다. 그러나 환자는 등록 전에 방사선의 영향으로부터 회복되어야 합니다.
7. RECIST 1.1에 정의된 측정 가능한 질병 참고: 이전에 방사선 조사된 병변은 방사선 조사 이후 해당 부위에서 질병 진행이 명백하게 기록된 경우에만 측정 가능한 질병으로 간주될 수 있습니다.

8. 대표적인 FFPE 종양 블록(선호) 또는 등록 전 12개월 이내에 수집된 최소 25개의 염색되지 않은 슬라이드의 가용성 참고: 종양 조직이 이전에 PD-L1을 위해 중앙 실험실로 보내진 경우에는 FFPE 블록/슬라이드가 필요하지 않습니다. CPI와의 논의 후 사전 심사에서 상태 테스트.

   참고: 등록 전 12개월 이내에 채취한 종양 샘플을 사용할 수 없고 종양 생검이 임상적으로 실현 가능하지 않은 경우, 1차 수술 절제 샘플 또는 가장 최근의 FFPE 종양 생검 샘플을 사용할 수 있습니다.

   참고: 염색되지 않은 슬라이드가 25개 미만(그러나 17개 이상)인 환자는 CPI와의 논의 후 자격이 있을 수 있습니다.

9. ECOG 활동도 상태가 0-1인 환자(부록 1 참조)
10. 기대 수명 ≥ 12주

11. 등록 전 7일 이내에 얻은 다음 실험실 결과로 정의되는 적절한 혈액학적 및 말단 장기 기능:

    ANC ≥ 1.5x109/L(등록 전 2주 이내에 G-CSF 지원 없이) 림프구 수 ≥ 0.5x109/L 혈소판 수 ≥ 100x109/L(등록 전 2주 이내에 수혈 없이) 헤모글로빈 ≥ 80g/L(환자 이 기준을 충족하기 위해 수혈을 받거나 적혈구 조혈 치료를 받을 수 있음)

    AST 및 ALT ≤ 2.5 x ULN, 다음 예외:

    • 문서화된 간 전이가 있는 환자: AST 및 ALT ≤ 5× ULN 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5× ULN
    • 혈청 빌리루빈 수치가 ULN의 3배 이하인 알려진 길버트병 환자가 등록될 수 있습니다.

    항응고 치료를 받지 않는 환자: INR 및 aPTT ≤ 1.5× ULN. 항응고제를 투여받는 환자는 안정적인 항응고제 요법을 받아야 하며 등록 전 7일 동안 INR이 목표 치료 범위를 초과하지 않아야 합니다. 계산된 CrCl ≥ 30mL/min(Cockcroft-Gault 공식, 부록 2 참조) ).

12. 가임 여성은 치료 기간 동안 및 연구 치료의 마지막 투여 후 최소 6개월 동안 금욕(이성애 성교를 자제)하거나 실패율이 연간 ≤1%인 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다(섹션 참조). 7.11.1.1)
13. 가임 여성은 연구 등록 전 7일 이내에 혈청 임신 테스트 결과 음성이어야 함
14. 남성은 금욕(이성애 성교 자제)을 유지하거나 피임 조치를 사용하고 섹션 7.11.1.2에 정의된 정자 기증을 자제하는 데 동의해야 합니다.
15. 환자는 생검, 치료, 예정된 방문 및 후속 조치를 포함한 검사를 받는 것을 포함하여 연구 기간 동안 프로토콜을 준수할 의지와 능력이 있습니다.

제외 기준:

다음 기준 중 하나를 충족하는 환자는 연구 등록에서 제외됩니다.

1. 수술 및/또는 방사선으로 확실하게 치료되지 않은 척수 압박 또는 연구 등록 전 > 2주 동안 질병이 임상적으로 안정적이라는 증거 없이 이전에 척수 압박 진단 및 치료를 받았음

2. 증상이 있거나 치료되지 않았거나 활동적으로 진행 중인 CNS 전이. 치료받은 CNS 병변의 병력이 있는 환자는 다음 기준을 모두 충족하는 경우 적격입니다.

   RECIST 1.1에 따라 측정 가능하거나 측정 불가능한 질병이 CNS 외부에 있어야 합니다. 척수) CNS 지시 요법 완료와 스크리닝 뇌 스캔 사이에 중간 진행의 임상적 또는 방사선학적 증거가 없습니다. 연구 등록 환자는 CNS 질환에 대한 요법으로서 코르티코스테로이드에 대한 지속적인 요구사항이 없습니다. 안정적인 용량의 항경련제 치료 허용 스크리닝에서 새로 발견된 중추신경계 전이 무증상 환자는 방사선 치료 또는 수술을 받은 후 스크리닝 뇌 스캔을 반복할 필요 없이 연구 대상

3. 등급 ≥ 2 말초 신경병증
4. 연수막 질환의 병력 또는 존재
5. 제어되지 않는 흉수, 심낭 삼출 또는 반복적인 배액 절차(한 달에 한 번 이상)가 필요한 복수(PleurX®와 같은 유치 카테터가 있는 환자는 허용됨)
6. 조절되지 않는 종양 관련 통증 참고: 진통제를 필요로 하는 환자는 연구 시작 시 안정적인 요법을 받아야 합니다. 증상이 있는 병변(예: 골 전이 또는 신경 충돌을 유발하는 전이)는 연구에 등록하기 전에 치료해야 합니다. 환자는 등록 전에 방사선의 영향으로부터 회복되어야 합니다. 필요한 최소 복구 기간은 없습니다. 추가 성장이 기능적 결손 또는 난치성 통증을 유발할 가능성이 있는 무증상 전이성 병변(예: 현재 척수 압박과 관련이 없는 경막외 전이)는 연구에 등록하기 전에 적절한 경우 국소 치료를 고려해야 합니다.
7. 조절되지 않거나 증상이 있는 고칼슘혈증(> 1.5mmol/L 이온화 칼슘 또는 총 칼슘 >3mmol/L 또는 보정된 혈청 칼슘 > ULN) 또는 비스포스포네이트 요법의 지속적인 사용이 필요한 증상성 고칼슘혈증 임상적으로 유의미한 고칼슘혈증의 병력이 없는 사람이 자격이 있습니다.
8. 전이 또는 사망 위험이 무시할 수 있는 수준(예: 5년 OS 비율 ≥ 90%)이고 예상되는 치료 결과(예: 적절하게 치료된 자궁경부의 상피내암종, 비흑색종 피부암종, 국소 전립선암, 상피내관암종 또는 I기 자궁암)
9. 뉴욕 심장 협회(NYHA) 심장 질환(Class II 이상), 심근 경색 또는 등록 전 3개월 이내의 뇌혈관 사고와 같은 중대한 심혈관 질환, 불안정한 부정맥 또는 불안정한 협심증 참고: 알려진 LVEF < 40인 환자 %는 제외됩니다 참고: 알려진 관상 동맥 질환, 위의 기준을 충족하지 않는 울혈성 심부전 또는 LVEF 40-50%가 있는 환자는 담당 의사의 의견에 따라 최적화된 안정적인 의료 요법을 받아야 합니다. 적절한 경우 심장 전문의
10. 완전한 좌각 차단, 2도 또는 3도 심장 차단, 이전 심근 경색의 증거 또는 적어도 2개의 연속 ECG에 의해 입증된 QTcF > 470ms를 포함하여 조사자의 의견에서 임상적으로 중요한 비정상적인 ECG의 존재
11. 감염, 균혈증 또는 중증 폐렴의 합병증으로 인한 입원을 포함하되 이에 국한되지 않는 연구 등록 전 4주 이내에 경구 또는 IV 항생제를 필요로 하는 중증 감염 참고: 예방적 항생제(예: 요로 감염 또는 만성 폐쇄성 폐 질환 악화) 연구에 적격
12. 스크리닝 시 양성 HIV 테스트
13. 활동성 B형 간염(만성 또는 급성; 스크리닝 시 양성 HBsAg 검사를 갖는 것으로 정의됨) 또는 C형 간염 환자 참고: 과거 HBV 감염 또는 해결된 HBV 감염(HBc Ab의 존재 및 HBsAg 부재로 정의됨)이 있는 환자가 적합합니다. 등록 전에 이러한 환자에게서 HBV DNA를 확보해야 합니다. 참고: HCV 항체에 대해 양성인 환자는 PCR에서 HCV RNA에 대해 음성인 경우에만 자격이 있습니다.
14. 연구 등록 전 4주 이내의 대수술 또는 진단 이외의 연구 과정 동안 대수술의 필요성이 예상되는 경우 참고: 중심 정맥 접근 카테터(들)의 배치(예: 포트 또는 유사)는 대수술로 간주되지 않으므로 허용됩니다.
15. 등록 전 28일 이내에 연구 요법으로 치료
16. 임신 또는 수유 중이거나 연구 치료제의 마지막 투여 도중 또는 이후 6개월 이내에 임신할 계획이 있는 사람
17. 통제되지 않는 다른 중요한 질병, 대사 기능 장애, 신체 검사 소견 또는 연구 약물 사용을 금하는 임상 실험실 소견은 결과 해석에 영향을 미치거나 환자를 치료 합병증의 고위험에 놓이게 할 수 있습니다. 여기에는 중대한 간 질환(예: 간경화, 통제되지 않는 주요 발작 장애 또는 상대정맥 증후군)이 포함됩니다.
18. 말초 정맥 접근 불량
19. 아테졸리주맙, 베바시주맙, 카보플라틴 및/또는 젬시타빈의 모든 성분에 대한 알려진 민감성
20. 키메라 또는 인간화 항체 또는 융합 단백질에 대한 심각한 알레르기, 아나필락시스 또는 기타 과민 반응의 병력
21. 차이니즈 햄스터 난소 세포에서 생성된 바이오 의약품 또는 아테졸리주맙 제제의 모든 성분에 대한 알려진 과민성 또는 알레르기

22. 중증 근무력증, 근염, 자가면역성 간염, SLE, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 항인지질 증후군과 관련된 혈관 혈전증, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랭-바레 증후군, 다발성 경화증, 혈관염, 또는 사구체신염. 다음과 같은 환자가 자격이 있습니다.

    안정적인 용량의 갑상선 대체 호르몬에 대한 자가면역 관련 갑상선 기능 저하증의 병력 안정적인 인슐린 용량 요법에 대한 조절된 제1형 진성 당뇨병

    습진, 건선, 만성 단순 태선 또는 피부 증상만 있는 백반증(예: 건선성 관절염 환자는 제외)는 다음 조건을 충족하는 경우 허용됩니다.

    발진이 체표면적의 10% 미만을 차지해야 함 질병이 등록 전에 잘 통제되고 낮은 효능의 국소 스테로이드만 필요 지난 12개월 이내에 근본적인 상태의 급성 악화 없음(PUVA, 메토트렉세이트, 레티노이드, 생물학적 제제, 경구용 칼시뉴린 필요 없음) 억제제, 또는 고효능 또는 경구용 스테로이드)

23. 이전 동종 줄기 세포 또는 고형 장기 이식
24. 특발성 폐 섬유증(폐렴 포함), 약물 유발성 폐렴, 편성 폐렴(즉, 폐쇄세기관지염, 잠복성 조직폐렴) 또는 흉부 CT 스캔 스크리닝에서 활동성 폐렴의 증거 참고: 방사선 분야에서 방사선 폐렴(섬유증)의 병력은 허용됩니다.
25. 활동성 결핵
26. 등록 전 4주 이내 또는 아테졸리주맙 치료 중 또는 아테졸리주맙의 마지막 투여 후 5개월 이내에 약독화 생백신이 필요할 것으로 예상되는 경우
27. CD137 작용제, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 치료용 항체 또는 경로 표적 제제를 사용한 사전 치료
28. 등록 전 4주 또는 약물의 5반감기(둘 중 더 긴 기간) 이내에 전신 면역자극제(인터페론 또는 인터루킨[IL]-2를 포함하되 이에 국한되지 않음)로 치료
29. 등록 전 2주 이내에 전신 코르티코스테로이드 또는 기타 전신 면역억제제(프레드니손, 덱사메타손, 시클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드, 마이코페놀레이트 및 항TNF제를 포함하되 이에 국한되지 않음)로 치료하거나 등록 전 2주 이내에 전신 면역억제제에 대한 예상 요구 사항 시험 참고: 급성, 저용량, 전신 면역억제제(예: 덱사메타손의 1회 용량)이 연구에 등록될 수 있습니다. 참고: 만성 폐쇄성 폐 질환에 대한 흡입용 코르티코스테로이드의 사용 기립성 저혈압 환자의 경우 플루드로코르티손(fludrocortisone), 부신피질 기능부전의 경우 저용량 보조 코르티코스테로이드(<10 mg 프레드니손 또는 동등물)가 허용됩니다. 베바시주맙과 관련된 제외 기준
30. 부적절하게 조절된 고혈압(수축기 혈압 > 150mmHg 및/또는 이완기 혈압 > 100mmHg으로 정의됨) 참고: 이러한 매개변수를 달성하기 위한 항고혈압 요법은 허용됩니다.
31. 고혈압 위기 또는 고혈압성 뇌병증의 이전 병력
32. 등록 전 6개월 이내에 중대한 혈관 질환(예: 외과적 치료가 필요한 대동맥류 또는 최근 말초동맥 혈전증)
33. 등록 전 1개월 이내에 객혈 병력(≥ 회당 밝은 적혈구 반 티스푼)
34. 출혈 체질 또는 응고병증의 증거(치료적 항응고제가 없는 경우)
35. 현재 또는 최근(등록 전 10일 이내) 아스피린(> 325mg/일) 사용 또는 디피라미돌, 티클로피딘, 클로피도그렐 및 클로스타졸 치료

36. 등록 전 > 2주 동안 안정적이지 않은 현재 전용량 경구 또는 비경구 항응고제 또는 치료 목적의 혈전용해제 사용

    • 전용량 경구 또는 비경구 항응고제의 사용은 INR 또는 aPTT가 치료 한계(등록 기관의 의료 기준에 따름) 내에 있고 환자가 최소 2주 동안 항응고제를 안정적으로 복용하고 있는 한 허용됩니다. 등록하기 전에
    • 정맥 접근 장치의 개통을 위한 예방적 항응고가 허용됩니다.
    • 저분자량 ​​헤파린(즉, 에녹사파린 40mg/일)의 예방적 사용이 허용됩니다. 직접 경구 항응고제와의 병용 치료는 출혈 위험으로 인해 권장되지 않습니다.
37. 등록 전 7일 이내의 혈관 접근 장치 배치를 제외한 코어 생검 또는 기타 경미한 수술
38. 등록 전 6개월 이내에 복부 또는 기관지루 또는 위장관 천공 이력
39. 위장관 폐쇄의 임상 징후 또는 일상적인 비경구 수화, 비경구 영양 또는 튜브 영양에 대한 요구
40. 복수천자 또는 최근 수술로 설명되지 않는 복부 자유 공기의 증거
41. 심각하고 치유되지 않는 상처, 활동성 궤양 또는 치료되지 않은 골절
42. 소변 딥스틱으로 입증된 단백뇨 또는 24시간 소변 수집에서 > 1.0g의 단백질 참고: 스크리닝 시 딥스틱 소변검사에서 ≥ 2+ 단백질을 가진 모든 환자는 24시간 소변 수집을 거쳐야 하며 단백질 ≤ 1g을 입증해야 합니다. 24시간 후