A bevacizumab, a karboplatin, a gemcitabin és az atezolizumab hatékonyságának és biztonságosságának értékelése emlőrákban (BELLA)

Bevételi kritériumok:

1. írásos beleegyezését adta
2. Férfi vagy nő 18 éves vagy idősebb
3. Szövettanilag dokumentált hármas negatív emlőrák (TNBC), amely lokálisan előrehaladott vagy áttétes, és nem alkalmas gyógyító szándékkal történő reszekcióra. A receptor státusznak a vizsgálatba való belépéskor meg kell egyeznie a legutóbbi biopszia értékelésével, ahogyan ezt a vizsgálatot lokálisan értékelték. Az epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2)-negatív az ASCO-CAP 2018 irányelvei szerint, és az ösztrogénreceptor (ER) expressziója <10% és a progeszteron receptor (PgR) expressziója <10%

4. PD-L1 pozitív tumor vagy tumor-infiltráló limfocita-pozitív a következőképpen definiálva:

   Immunsejt PD-L1 expresszió ≥ 1% SP142 vizsgálattal helyi vagy központi laborban VAGY stromális TIL-ek ≥ 5% H&E festett tumormetszeteken végzett értékelés alapján helyi laboratóriumban Megjegyzés: Ahol lehetséges, helyi vagy központi vizsgálatot kell végezni a legújabban elérhető tumormintát, és a hozzájárulás dátumát megelőző 12 hónapon belül kell beszerezni.

5. A betegség dokumentált progressziója (pl. biopsziás mintával, patológiával vagy képalkotó jelentéssel), amely az utolsó, gyógyító szándékú kezeléstől számított 12 hónapon belül (<12 hónap) következik be, amely megfelel az alábbiak egyikének:

   Az utolsó kemoterápiás beadás dátuma vagy Az utolsó gyógyító szándékú adjuváns sugárterápia dátuma, vagy a neoadjuváns kezelés utáni elsődleges emlődaganat-műtét dátuma, attól függően, hogy melyik történt utoljára

6. Előzetesen nem részesültek kemoterápiában vagy célzott szisztémás kezelésben lokálisan előrehaladott, inoperábilis vagy metasztatikus kiújulásuk miatt Megjegyzés: A visszatérő betegségek előzetes sugárkezelése megengedett. A sugárterápia esetében nincs előírt minimális kimosódási időszak; a betegeknek azonban a regisztráció előtt fel kellett gyógyulniuk a sugárzás hatásaiból.
7. Mérhető betegség, a RECIST 1.1 meghatározása szerint Megjegyzés: a korábban besugárzott elváltozások csak akkor tekinthetők mérhető betegségnek, ha a betegség progresszióját egyértelműen dokumentálták az adott helyen a besugárzás óta.

8. Reprezentatív FFPE tumorblokk (előnyös) vagy legalább 25 festetlen tárgylemez elérhetősége a regisztrációt megelőző 12 hónapon belül. Megjegyzés: FFPE blokkra/lemezekre nincs szükség olyan esetekben, amikor korábban tumorszövetet küldtek a Központi Laboratóriumba PD-L1-re. állapotteszt az előszűrés során a CPI-vel folytatott megbeszélést követően.

   Megjegyzés: Ha a regisztráció előtt 12 hónapon belül vett tumorminta nem áll rendelkezésre, és a tumorbiopszia klinikailag nem kivitelezhető, az elsődleges sebészeti reszekciós minta vagy a legutóbbi FFPE tumorbiopsziás minta használható.

   Megjegyzés: A 25-nél kevesebb festetlen tárgylemezzel rendelkező betegek (de nem kevesebb, mint 17) jogosultak lehetnek a CPI-vel folytatott megbeszélést követően.

9. 0-1 ECOG teljesítménystátuszú betegek (lásd 1. függelék)
10. Várható élettartam ≥ 12 hét

11. Megfelelő hematológiai és végszervi funkció, amelyet a regisztrációt megelőző 7 napon belül kapott alábbi laboratóriumi eredmények határoznak meg:

    ANC ≥ 1,5x109/L (G-CSF támogatás nélkül a regisztrációt megelőző 2 héten belül) Limfocitaszám ≥ 0,5x109/L Thrombocytaszám ≥ 100x109/L (transzfúzió nélkül a regisztrációt megelőző 2 héten belül) Hemoglobin g/L (80 beteg) transzfúziót kaphat vagy eritropoetikus kezelésben részesülhet, hogy megfeleljen ennek a kritériumnak)

    AST és ALT ≤ a ULN 2,5-szerese, a következő kivételekkel:

    • Dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező betegek: AST és ALT ≤ 5 × ULN Szérum bilirubin ≤ 1,5 × ULN
    • Ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek, akiknek a szérum bilirubin szintje ≤ 3 × ULN, besorolhatók.

    Terápiás antikoaguláns kezelésben nem részesülő betegek: INR és aPTT ≤ 1,5 × ULN. Az antikoaguláns gyógyszert kapó betegeknek stabil antikoaguláns kezelésben kell részesülniük, és INR-értékük nem haladja meg a célzott terápiás tartományt a regisztrációt megelőző 7 napon belül. Számított CrCl ≥ 30 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet; lásd a 2. függeléket). ).

12. A fogamzóképes nőknek bele kell egyezniük abba, hogy absztinensek maradnak (tartózkodjanak a heteroszexuális érintkezéstől), vagy olyan fogamzásgátló módszert alkalmazzanak, amelynek sikertelenségi rátája ≤1% évente a kezelési időszak alatt és legalább 6 hónapig a vizsgálati kezelés utolsó adagja után (lásd. 7.11.1.1)
13. A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a vizsgálatba való regisztrációt megelőző 7 napon belül
14. A férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy absztinensek maradnak (tartózkodjanak a heteroszexuális érintkezéstől), vagy fogamzásgátló módszereket alkalmazzanak, és a 7.11.1.2. szakaszban meghatározottak szerint tartózkodjanak a spermiumok adományozásától.
15. A beteg hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a biopsziát, a kezelést, valamint a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.

Kizárási kritériumok:

Azok a betegek, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerülnek a vizsgálatból:

1. A műtéttel és/vagy sugárkezeléssel véglegesen nem kezelt gerincvelő-kompresszió, vagy korábban diagnosztizált és kezelt gerincvelő-kompresszió anélkül, hogy a vizsgálatba való regisztrációt megelőzően több mint 2 hétig klinikailag stabil lenne a betegség

2. Tünetekkel járó, kezeletlen vagy aktívan előrehaladó központi idegrendszeri áttétek. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében kezelt központi idegrendszeri elváltozások szerepelnek, jogosultak, feltéve, hogy az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

   A RECIST 1.1 szerint mérhető vagy nem mérhető betegségnek a központi idegrendszeren kívül kell jelen lennie. Nincs anamnézisében intracranialis vagy gerincvelői vérzés. A metasztázisok a kisagyra vagy a supratentorialis régióra korlátozódnak (azaz nincs áttét a középagyban, a hídon vagy a medullában) gerincvelő) Nincs klinikai vagy radiológiai bizonyíték a CNS-irányított terápia befejezése és a szűrő agyi szkennelés közötti átmeneti progresszióra. A beteg nem kapott sztereotaxiás sugárkezelést a vizsgálatba való regisztrációt megelőző 7 napon belül, vagy teljes agyi sugárkezelést az azt megelőző 14 napon belül. a vizsgálatba való regisztrációhoz A betegnek nincs folyamatosan szüksége kortikoszteroidokra a központi idegrendszeri betegségek terápiájaként. Stabil dózisú görcsoldó terápia megengedett A szűrés során újonnan észlelt központi idegrendszeri áttétekkel rendelkező tünetmentes betegek sugárkezelést vagy műtétet követően vehetnek részt a vizsgálatban, és nem szükséges megismételni a szűrést.

3. ≥ 2. fokozatú perifériás neuropátia
4. Leptomeningealis betegség története vagy jelenléte
5. Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ismétlődő vízelvezetést igénylő ascites (havonta egyszer vagy gyakrabban) (tartós katéterrel, például PleurX®-rel rendelkező betegek megengedettek)
6. Kontrollálatlan daganattal kapcsolatos fájdalom Megjegyzés: A fájdalomcsillapításra szoruló betegeknek a vizsgálatba való belépéskor stabil kezelési rendet kell alkalmazniuk. Tüneti elváltozások (pl. palliatív sugárkezelésre alkalmas csontmetasztázisok vagy idegösszeütközést okozó áttétek) a vizsgálatba való regisztráció előtt kezelni kell. A regisztráció előtt a betegeket fel kell gyógyulni a sugárzás hatásaiból. Nincs kötelező minimális helyreállítási időszak. Tünetmentes metasztatikus elváltozások, amelyek további növekedése valószínűleg funkcionális hiányt vagy kezelhetetlen fájdalmat okoz (pl. epidurális metasztázis, amely jelenleg nem kapcsolódik gerincvelő-kompresszióhoz) mérlegelni kell loko-regionális terápiaként, ha szükséges, a vizsgálatba való regisztráció előtt.
7. Kontrollálatlan vagy tünetekkel járó hiperkalcémia (> 1,5 mmol/l ionizált kalcium vagy összkalcium > 3 mmol/l vagy korrigált szérumkalcium > ULN) vagy tüneti hiperkalcémia, amely a biszfoszfonátterápia folyamatos alkalmazását igényli Megjegyzés: Azok a betegek, akik kifejezetten a csontrendszeri események megelőzésére kapnak biszfoszfonát-terápiát és akiknek a kórelőzményében nem szerepel klinikailag jelentős hypercalcaemia
8. A TNBC-n kívüli rosszindulatú daganatok a vizsgálatba történő regisztrációt megelőző 5 éven belül, kivéve azokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata (pl. 5 éves OS-arány ≥ 90%), és amelyeket a várt gyógyító eredménnyel kezeltek (például megfelelően kezeltek). méhnyak in situ karcinóma, nem melanómás bőrkarcinóma, lokalizált prosztatarák, in situ duktális karcinóma vagy I. stádiumú méhrák)
9. Jelentős szív- és érrendszeri betegség, mint például a New York Heart Association (NYHA) szívbetegsége (II. osztályú vagy magasabb), szívinfarktus vagy cerebrovaszkuláris baleset a regisztrációt megelőző 3 hónapon belül, instabil aritmiák vagy instabil angina Megjegyzés: Betegek, akiknek ismert LVEF < 40 % ki lesz zárva Megjegyzés: Az ismert koszorúér-betegségben szenvedő, a fenti kritériumoknak nem megfelelő pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknek, illetve az LVEF 40-50%-ának stabil, a kezelőorvos véleménye szerint optimalizált gyógykezelésen kell lennie, a szakorvossal egyeztetve. szükség esetén kardiológus
10. A vizsgáló véleménye szerint klinikailag szignifikáns kóros EKG jelenléte, beleértve a teljes bal oldali köteg-elágazás-blokkot, a második vagy harmadik fokú szívblokkot, a korábbi szívinfarktusra utaló jeleket vagy a QTcF > 470 ms, amelyet legalább két egymást követő EKG igazol.
11. Súlyos fertőzés, amely orális vagy intravénás antibiotikumot igényel a vizsgálatba való beiratkozást megelőző 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést. Megjegyzés: profilaktikus antibiotikumokat kapó betegek (pl. húgyúti fertőzés vagy krónikus fertőzés megelőzésére) obstruktív tüdőbetegség exacerbációja) alkalmasak a vizsgálatra
12. Pozitív HIV-teszt a szűréskor
13. Aktív hepatitis B-ben (krónikus vagy akut; definíció szerint pozitív HBsAg-teszt a szűréskor) vagy hepatitis C-ben szenvedő betegek. Megjegyzés: A HBV-fertőzésben szenvedő betegek, illetve a HBV-fertőzés megszűnt (a HBc Ab jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) jogosultak. Ezeknél a betegeknél a HBV DNS-t be kell szerezni a regisztráció előtt Megjegyzés: A HCV antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a PCR negatív HCV RNS-re.
14. Jelentősebb sebészeti beavatkozás a vizsgálatba való regisztrációt megelőző 4 héten belül, vagy annak előrejelzése, hogy a vizsgálat során a diagnózistól eltérő nagy műtéti beavatkozásra lesz szükség Megjegyzés: centrális vénás hozzáférési katéter(ek) elhelyezése (pl. port vagy hasonló) nem tekinthető jelentős sebészeti beavatkozásnak, ezért megengedett
15. Kezelés vizsgálati terápiával a regisztrációt megelőző 28 napon belül
16. Terhes vagy szoptató, vagy teherbe kíván esni a vizsgálati kezelés utolsó adagja alatt vagy az azt követő 6 hónapon belül
17. Bármilyen más jelentős kontrollálatlan betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teheti ki a kezelési szövődmények miatt. Ez magában foglalja a jelentős májbetegséget (például cirrhosis, kontrollálatlan súlyos görcsrohamok vagy superior vena cava szindróma)
18. Rossz perifériás vénás hozzáférés
19. Ismert érzékenység az atezolizumab, bevacizumab, karboplatin és/vagy gemcitabin bármely összetevőjére. Az atezolizumabbal kapcsolatos kizárási kritériumok
20. Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
21. Ismert túlérzékenység vagy allergia kínai hörcsög petefészek sejtjeiben termelt biogyógyszerekkel vagy az atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szemben

22. Az anamnézisben szereplő autoimmun betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, SLE, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Wegener granulomatosis, Sjögren-szindróma, Guillain-Barré szindróma, sclerosis multiplex, vasculitis, vagy glomerulonephritis. Az alábbiakban szenvedő betegek jogosultak:

    Autoimmun eredetű hypothyreosis anamnézisében stabil dózisú pajzsmirigypótló hormon mellett Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitus, stabil inzulin adagolás mellett

    Ekcéma, pikkelysömör, lichen simplex chronicus vagy csak bőrgyógyászati ​​tünetekkel járó vitiligo (pl. arthritis psoriaticában szenvedő betegek kizárva) engedélyezettek, feltéve, hogy megfelelnek a következő feltételeknek:

    A kiütésnek a testfelület kevesebb, mint 10%-át kell fednie. A betegség jól kontrollált a regisztráció előtt, és csak alacsony hatású helyi szteroidokra van szükség. Az elmúlt 12 hónapban nincs az alapbetegség akut súlyosbodása (nem szükséges PUVA, metotrexát, retinoidok, biológiai szerek, orális kalcineurin) inhibitorok, nagy hatású vagy orális szteroidok)

23. Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció
24. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis (beleértve a tüdőgyulladást), gyógyszer okozta tüdőgyulladás, szerveződő tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans, kriptogén szerveződő tüdőgyulladás), vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi CT szűrése során Megjegyzés: A sugárzónában előforduló sugárfertőzés (fibrosis) megengedett.
25. Aktív tuberkulózis
26. Élő, legyengített vakcina beérkezése a regisztrációt megelőző 4 héten belül, vagy várhatóan élő, legyengített vakcinára lesz szükség az atezolizumab-kezelés alatt vagy az utolsó atezolizumab adag beadását követő 5 hónapon belül
27. Előzetes kezelés CD137 agonistákkal, anti-PD-1 vagy anti-PD-L1 terápiás antitesttel vagy útvonalat célzó szerekkel
28. Kezelés szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferonokat vagy az interleukin [IL]-2-t) a gyógyszer 4 héten belül vagy öt felezési idején belül (amelyik hosszabb) a regisztráció előtt
29. Kezelés szisztémás kortikoszteroidokkal vagy más szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont, dexametazont, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot, mikofenolátot és anti-TNF szereket) a regisztrációt megelőző 2 héten belül, vagy a rendszer immunszuppresszív gyógyszeres kezelésének várható szükséglete alatt vizsgálat Megjegyzés: Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú, szisztémás immunszuppresszáns gyógyszert kaptak (pl. egyszeri adag dexametazon) bevonható a vizsgálatba Megjegyzés: Inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása krónikus obstruktív tüdőbetegségben, mineralokortikoidok (pl. fludrokortizon) ortosztatikus hipotenzióban szenvedő betegek számára, valamint kis dózisú kiegészítő kortikoszteroidok (<10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű) adása mellékvesekéreg-elégtelenség esetén megengedett. Kizárási kritériumok a bevacizumabbal kapcsolatban
30. Nem megfelelően kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm) Megjegyzés: A vérnyomáscsökkentő terápia e paraméterek elérése érdekében megengedett
31. Korábbi hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia
32. Jelentős érbetegség (pl. műtéti javítást igénylő aorta aneurizma vagy közelmúltban fellépő perifériás artériás trombózis) a regisztrációt megelőző 6 hónapon belül
33. Vérvérzés anamnézisében (≥ fél teáskanál élénkvörös vér epizódonként) a regisztrációt megelőző 1 hónapon belül
34. Vérzéses diathesis vagy koagulopátia bizonyítéka (terápiás véralvadásgátló hiányában)
35. Jelenlegi vagy közelmúltbeli (a regisztrációt megelőző 10 napon belül) aszpirin (> 325 mg/nap) vagy dipiramidollal, tiklopidinnel, klopidogrellel és klosztazollal végzett kezelés

36. Teljes dózisú orális vagy parenterális antikoagulánsok vagy trombolitikus szerek jelenlegi terápiás felhasználása, amely a regisztráció előtt több mint 2 hétig nem volt stabil

    • A teljes dózisú orális vagy parenterális antikoagulánsok alkalmazása addig megengedett, amíg az INR vagy aPTT a terápiás határokon belül van (a felvételi intézmény egészségügyi standardja szerint), és a beteg legalább 2 hétig stabil dózisú véralvadásgátlót kap. regisztráció előtt
    • Profilaktikus véralvadásgátló a vénás hozzáférési eszközök átjárhatósága érdekében megengedett
    • Kis molekulatömegű heparin (azaz enoxaparin 40 mg/nap) profilaktikus alkalmazása megengedett. A közvetlen orális antikoagulánsokkal történő egyidejű kezelés a vérzésveszély miatt nem javasolt
37. Magbiopszia vagy más kisebb sebészeti beavatkozás, kivéve a vaszkuláris hozzáférési eszköz elhelyezését, a regisztrációt megelőző 7 napon belül
38. Hasi vagy tracheosphagealis sipoly vagy gasztrointesztinális perforáció anamnézisében a regisztrációt megelőző 6 hónapon belül
39. A gyomor-bélrendszeri elzáródás vagy a rutin parenterális hidratálás, parenterális táplálás vagy szondás táplálás szükségességének klinikai tünetei
40. A hasüreg szabad levegőjének bizonyítéka, amely nem magyarázható paracentézissel vagy közelmúltbeli műtéti eljárással
41. Súlyos, nem gyógyuló seb, aktív fekély vagy kezeletlen csonttörés
42. Proteinuria, amelyet a vizeletmérő pálcika vagy > 1,0 g fehérje 24 órás vizeletgyűjtésben mutat ki Megjegyzés: Minden olyan betegnek, akinek a szűrőpálcás vizeletvizsgálat során ≥ 2+ fehérje van, 24 órás vizeletgyűjtést kell végezni, és ≤ 1 g fehérjét kell kimutatniuk. 24 órán belül