Evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van bevacizumab, carboplatine, gemcitabine en atezolizumab bij borstkanker (BELLA)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven
2. Man of vrouw van 18 jaar of ouder
3. Histologisch gedocumenteerde triple-negatieve borstkanker (TNBC) die lokaal gevorderd of gemetastaseerd is en niet vatbaar is voor resectie met curatieve bedoeling Receptorstatus bij aanvang van het onderzoek moet overeenkomen met de evaluatie van de meest recente biopsie zoals lokaal beoordeeld TNBC voor dit onderzoek wordt gedefinieerd als humaan epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2)-negatief volgens ASCO-CAP 2018-richtlijnen, en oestrogeenreceptor (ER)-expressie < 10%, en progesteronreceptor (PgR)-expressie < 10%

4. PD-L1-positieve tumor of tumor-infiltrerende lymfocyten-positief gedefinieerd als:

   Immuuncel PD-L1-expressie ≥ 1% via SP142-assay via lokaal of centraal laboratorium OF Stromale TIL's ≥ 5% door beoordeling op H&E-gekleurde tumorcoupes via lokaal laboratorium Opmerking: waar mogelijk moeten lokale of centrale tests worden uitgevoerd op de meest recent beschikbare tumorspecimen en moet binnen 12 maanden voorafgaand aan de datum van toestemming zijn verkregen.

5. Gedocumenteerde ziekteprogressie (bijv. met biopsiemonster, pathologie of beeldvormingsrapport) optredend binnen 12 maanden (<12 maanden) vanaf de laatste behandeling met curatieve intentie, die voldoet aan een van de volgende:

   Datum van de laatste toediening van chemotherapie of Datum van laatste curatieve adjuvante bestralingstherapie of Datum van primaire borsttumoroperatie na neoadjuvante behandeling, afhankelijk van wat het laatst heeft plaatsgevonden

6. Geen eerdere chemotherapie of gerichte systemische therapie hebben gekregen voor hun lokaal gevorderde inoperabele of gemetastaseerde recidief Opmerking: Voorafgaande bestralingstherapie voor recidiverende ziekte is toegestaan. Er is geen vereiste minimale wash-outperiode voor bestralingstherapie; patiënten moeten echter vóór registratie hersteld zijn van de effecten van straling.
7. Meetbare ziekte, zoals gedefinieerd door RECIST 1.1 Opmerking: eerder bestraalde laesies kunnen alleen als meetbare ziekte worden beschouwd als ziekteprogressie ondubbelzinnig is gedocumenteerd op die plaats sinds de bestraling.

8. Beschikbaarheid van een representatief FFPE-tumorblok (bij voorkeur) of ten minste 25 ongekleurde objectglaasjes die binnen 12 maanden voorafgaand aan de registratie zijn afgenomen Opmerking: Een FFPE-blok/-objectglaasjes zijn niet vereist voor gevallen waarin tumorweefsel eerder naar het Centraal Laboratorium voor PD-L1 is gestuurd statustest in prescreening na overleg met CPI.

   Opmerking: Als een tumormonster dat binnen 12 maanden voor registratie is genomen niet beschikbaar is en een tumorbiopsie klinisch niet haalbaar is, kan het primaire chirurgische resectiemonster of het meest recente FFPE-tumorbiopsiemonster worden gebruikt.

   Opmerking: Patiënten met minder dan 25 ongekleurde objectglaasjes (maar niet minder dan 17) kunnen in aanmerking komen na overleg met de CPI.

9. Patiënten met een ECOG-prestatiestatus 0-1 (zie bijlage 1)
10. Levensverwachting ≥ 12 weken

11. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie:

    ANC ≥ 1,5x109/L (zonder G-CSF-ondersteuning binnen 2 weken voorafgaand aan registratie) Lymfocytengetal ≥ 0,5x109/L Bloedplaatjesgetal ≥ 100x109/L (zonder transfusie binnen 2 weken voorafgaand aan registratie) Hemoglobine ≥ 80 g/L (patiënten kan worden getransfundeerd of erytropoëtische behandeling ondergaan om aan dit criterium te voldoen)

    AST en ALT ≤ 2,5 x de ULN, met de volgende uitzonderingen:

    • Patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: ASAT en ALAT ≤ 5× ULN Serumbilirubine ≤ 1,5× ULN
    • Patiënten met bekende ziekte van Gilbert die een serumbilirubinespiegel ≤ 3 × ULN hebben, kunnen worden ingeschreven.

    Patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: INR en aPTT ≤ 1,5× ULN. Patiënten die een antistollingsmiddel krijgen, moeten een stabiel antistollingsregime volgen en een INR hebben die niet boven het therapeutische doelbereik ligt gedurende de 7 dagen voorafgaand aan registratie. Berekende CrCl ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault-formule; zie bijlage 2 ).

12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met onthouding (zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of een anticonceptiemethode gebruiken met een faalpercentage van ≤1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling (zie rubriek 7.11.1.1)
13. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie voor het onderzoek een negatieve serumzwangerschapstest hebben
14. Mannen moeten ermee instemmen zich te onthouden (zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemaatregelen te nemen, en moeten ermee instemmen geen sperma te doneren zoals gedefinieerd in sectie 7.11.1.2
15. Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van biopsieën, behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

1. Ruggenmergcompressie niet definitief behandeld met chirurgie en/of bestraling, of eerder gediagnosticeerde en behandelde ruggenmergcompressie zonder bewijs dat de ziekte klinisch stabiel is gedurende > 2 weken voorafgaand aan registratie voor onderzoek

2. Symptomatische, onbehandelde of actief voortschrijdende CZS-metastasen. Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde CZS-laesies komen in aanmerking, op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan:

   Meetbare of niet-meetbare ziekte, volgens RECIST 1.1, moet aanwezig zijn buiten het CZS Geen voorgeschiedenis van intracraniale bloeding of ruggenmergbloeding Metastasen zijn beperkt tot het cerebellum of het supratentoriale gebied (d.w.z. ruggenmerg) Er is geen klinisch of radiologisch bewijs van tussentijdse progressie tussen voltooiing van CZS-gerichte therapie en de screening hersenscan De patiënt heeft geen stereotactische radiotherapie ontvangen binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie voor het onderzoek of radiotherapie van de gehele hersenen binnen 14 dagen voorafgaand tot registratie voor het onderzoek De patiënt heeft geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden als therapie voor CZS-ziekte. Anticonvulsieve therapie met een stabiele dosis is toegestaan ​​Asymptomatische patiënten met CZS-metastasen die nieuw zijn ontdekt bij screening komen in aanmerking voor de studie na radiotherapie of chirurgie, zonder dat de screening hersenscan hoeft te worden herhaald

3. Graad ≥ 2 perifere neuropathie
4. Geschiedenis of aanwezigheid van leptomeningeale ziekte
5. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen (eenmaal per maand of vaker) (patiënten met verblijfskatheters zoals PleurX® zijn toegestaan)
6. Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn Opmerking: Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten een stabiel regime volgen bij aanvang van het onderzoek. Symptomatische laesies (bijv. botmetastasen of metastasen die zenuwinklemming veroorzaken) die vatbaar zijn voor palliatieve radiotherapie, moeten vóór registratie voor het onderzoek worden behandeld. Patiënten moeten vóór registratie zijn hersteld van de effecten van straling. Er is geen vereiste minimale herstelperiode. Asymptomatische metastatische laesies waarvan de verdere groei waarschijnlijk functionele tekorten of hardnekkige pijn zou veroorzaken (bijv. epidurale metastase die op dit moment niet geassocieerd is met compressie van het ruggenmerg) moet worden overwogen voor locoregionale therapie, indien van toepassing, voorafgaand aan registratie voor het onderzoek.
7. Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (> 1,5 mmol/L geïoniseerd calcium of totaal calcium > 3 mmol/L of gecorrigeerd serumcalcium > ULN) of symptomatische hypercalciëmie waarvoor continu gebruik van bisfosfonaattherapie nodig is. die geen voorgeschiedenis hebben van klinisch significante hypercalciëmie komen in aanmerking
8. Andere maligniteiten dan TNBC binnen 5 jaar voorafgaand aan registratie voor het onderzoek, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS-percentage ≥ 90%) en behandeld met verwachte curatieve uitkomst (zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker)
9. Aanzienlijke hart- en vaatziekten, zoals hartziekte van de New York Heart Association (NYHA) (klasse II of hoger), myocardinfarct of cerebrovasculair accident binnen 3 maanden voorafgaand aan registratie, instabiele aritmieën of instabiele angina pectoris Opmerking: patiënten met een bekende LVEF < 40 % wordt uitgesloten Opmerking: Patiënten met een bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen die niet aan de bovenstaande criteria voldoen, of LVEF 40-50% moeten een stabiel medisch regime volgen dat is geoptimaliseerd naar de mening van de behandelend arts, in overleg met een eventueel cardioloog
10. Aanwezigheid van een abnormaal ECG dat klinisch significant is naar de mening van de onderzoeker, waaronder een volledig linkerbundeltakblok, tweede- of derdegraads hartblok, bewijs van eerder myocardinfarct of QTcF > 470 ms aangetoond door ten minste twee opeenvolgende ECG's
11. Ernstige infectie waarvoor orale of IV-antibiotica nodig zijn binnen 4 weken voorafgaand aan registratie voor het onderzoek, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking Opmerking: patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijv. om een ​​urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte exacerbatie) komen in aanmerking voor de studie
12. Positieve hiv-test bij screening
13. Patiënten met actieve hepatitis B (chronisch of acuut; gedefinieerd als een positieve HBsAg-test bij screening) of hepatitis C Opmerking: Patiënten met een eerdere HBV-infectie of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van HBc Ab en de afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Bij deze patiënten moet vóór registratie HBV-DNA worden verkregen Opmerking: Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als PCR negatief is voor HCV-RNA
14. Grote chirurgische ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan registratie voor de studie of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de studie anders dan voor diagnose Opmerking: plaatsing van centraal veneuze toegangskatheter(s) (bijv. poort of vergelijkbaar) wordt niet beschouwd als een grote chirurgische ingreep en is daarom toegestaan
15. Behandeling met onderzoekstherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan aanmelding
16. Zwanger of borstvoeding gevend, of van plan om zwanger te worden tijdens of binnen 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling
17. Elke andere significante ongecontroleerde ziekte, metabole disfunctie, bevindingen bij lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevindingen die een contra-indicatie vormen voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel, kunnen de interpretatie van de resultaten beïnvloeden of kunnen ertoe leiden dat de patiënt een hoog risico loopt op behandelingscomplicaties. Dit omvat een significante leverziekte (zoals cirrose, ongecontroleerde ernstige convulsies of superieur vena cava-syndroom)
18. Slechte perifere veneuze toegang
19. Bekende gevoeligheid voor een component van atezolizumab, bevacizumab, carboplatine en/of gemcitabine Uitsluitingscriteria met betrekking tot atezolizumab
20. Voorgeschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
21. Bekende overgevoeligheid of allergie voor biofarmaceutica geproduceerd in eierstokcellen van Chinese hamsters of voor een bestanddeel van de formulering van atezolizumab

22. Geschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, SLE, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, vasculitis, of glomerulonefritis. Patiënten met het volgende komen in aanmerking:

    Voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie op een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon Gecontroleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulinedoseringsregime

    Eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met uitsluitend dermatologische verschijnselen (bijv. patiënten met artritis psoriatica zouden worden uitgesloten) zijn toegestaan, mits ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

    Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak bedekken Ziekte is goed onder controle voorafgaand aan registratie en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie Geen acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de voorgaande 12 maanden (geen PUVA, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurine vereist) remmers, of krachtige of orale steroïden)

23. Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
24. Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose (waaronder pneumonitis), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening CT-scan van de borst Opmerking: Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan
25. Actieve tuberculose
26. Ontvangst van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan registratie of anticipatie dat een levend, verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de behandeling met atezolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab
27. Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten, anti-PD-1 of anti-PD-L1 therapeutisch antilichaam of route-targeting-middelen
28. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferonen of interleukine [IL]-2) binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan registratie
29. Behandeling met systemische corticosteroïden of andere systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief maar niet beperkt tot prednison, dexamethason, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide, mycofenolaat en anti-TNF-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan registratie, of verwachte behoefte aan systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de trial Opmerking: Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressiva (bijv. eenmalige dosis dexamethason) kunnen worden opgenomen in de studie Opmerking: het gebruik van inhalatiecorticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte, mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie, en lage doses aanvullende corticosteroïden (<10 mg prednison of equivalent) voor bijnierschorsinsufficiëntie zijn toegestaan ​​Uitsluitingscriteria met betrekking tot Bevacizumab
30. Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 150 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 100 mmHg) Opmerking: Antihypertensieve therapie om deze parameters te bereiken is toegestaan
31. Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
32. Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie
33. Geschiedenis van bloedspuwing (≥ een halve theelepel helderrood bloed per episode) binnen 1 maand voorafgaand aan registratie
34. Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie (bij afwezigheid van therapeutische antistolling)
35. Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen voorafgaand aan registratie) gebruik van aspirine (> 325 mg/dag) of behandeling met dipyramidol, ticlopidine, clopidogrel en clostazol

36. Huidig ​​gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica voor therapeutische doeleinden dat niet stabiel is gedurende > 2 weken voorafgaand aan registratie

    • Het gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia is toegestaan ​​zolang de INR of aPTT binnen de therapeutische grenzen ligt (volgens de medische standaard van de inschrijvende instelling) en de patiënt gedurende ten minste 2 weken een stabiele dosis anticoagulantia gebruikt voorafgaand aan de registratie
    • Profylactische antistolling voor de doorgankelijkheid van apparaten voor veneuze toegang is toegestaan
    • Profylactisch gebruik van laagmoleculaire heparine (d.w.z. enoxaparine 40 mg/dag) is toegestaan. Gelijktijdige behandeling met directe orale anticoagulantia wordt niet aanbevolen vanwege het risico op bloedingen
37. Kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingreep, exclusief plaatsing van een vasculair toegangsapparaat, binnen 7 dagen voorafgaand aan registratie
38. Geschiedenis van abdominale of tracheophageale fistel of gastro-intestinale perforatie binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie
39. Klinische tekenen van gastro-intestinale obstructie of behoefte aan routinematige parenterale hydratatie, parenterale voeding of sondevoeding
40. Bewijs van vrije lucht in de buik, niet verklaard door paracentese of recente chirurgische ingreep
41. Ernstige, niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk
42. Proteïnurie, zoals aangetoond door urine-peilstok of > 1,0 g eiwit in een 24-uurs urineverzameling Opmerking: Alle patiënten met ≥ 2+ eiwit op peilstok-urineanalyse bij screening moeten een 24-uurs urine-verzameling ondergaan en moeten ≤ 1 g eiwit aantonen binnen 24 uur