评估贝伐珠单抗、卡铂、吉西他滨和阿特珠单抗治疗乳腺癌的疗效和安全性 (BELLA)

纳入标准：

1. 已提供书面知情同意书
2. 年满 18 岁或以上的男性或女性
3. 组织学记录的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌 (TNBC) 且不适合以治愈为目的切除 研究开始时的受体状态应与最近一次活检的评估相符，因为本研究的局部 TNBC 被定义为人类根据 ASCO-CAP 2018 指南，表皮生长因子受体 2 (HER2) 呈阴性，雌激素受体 (ER) 表达 < 10%，孕激素受体 (PgR) 表达 < 10%

4. PD-L1阳性肿瘤或肿瘤浸润淋巴细胞阳性定义为：

   免疫细胞 PD-L1 表达 ≥ 1%，通过当地或中央实验室的 SP142 检测或通过当地实验室对 H&E 染色肿瘤切片的评估，基质 TILs ≥ 5%肿瘤标本，并且必须在同意日期前 12 个月内获得。

5. 有记录的疾病进展（例如，有活检样本、病理学或影像学报告）发生在最后一次具有治愈意图的治疗后 12 个月内（​​<12 个月），满足以下条件之一：

   最后一次化疗的日期或最后一次治愈性辅助放疗的日期或新辅助治疗后原发性乳腺肿瘤手术的日期，以最后发生者为准

6. 之前没有接受过针对其局部晚期不能手术或转移性复发的化疗或靶向全身治疗注意：允许针对复发性疾病进行先前的放射治疗。 放射治疗没有规定的最短清除期；但是，患者在登记之前应该已经从辐射的影响中恢复过来。
7. 可测量疾病，如 RECIST 1.1 所定义 注意：仅当自辐射以来在该部位已明确记录疾病进展时，先前受照射的病灶才可被视为可测量疾病。

8. 在注册前 12 个月内收集的代表性 FFPE 肿瘤块（首选）或至少 25 张未染色的载玻片的可用性注意：对于先前将肿瘤组织送往中心实验室进行 PD-L1 检测的情况，不需要 FFPE 块/载玻片在与 CPI 讨论后，在预筛选中进行状态测试。

   注意：如果无法获得注册前 12 个月内采集的肿瘤样本，并且肿瘤活检在临床上不可行，则可以使用初次手术切除样本或最近的 FFPE 肿瘤活检样本。

   注意：未染色载玻片少于 25 张（但不​​少于 17 张）的患者在与 CPI 讨论后可能符合条件。

9. ECOG 体能状态为 0-1 的患者（见附录 1）
10. 预期寿命≥12周

11. 足够的血液学和终末器官功能，由注册前 7 天内获得的以下实验室结果定义：

    ANC ≥ 1.5x109/L（注册前 2 周内无 G-CSF 支持） 淋巴细胞计数 ≥ 0.5x109/L 血小板计数 ≥ 100x109/L（注册前 2 周内无输血） 血红蛋白 ≥ 80 g/L（患者可能需要输血或接受促红细胞生成治疗以满足此标准）

    AST 和 ALT ≤ ULN 的 2.5 倍，以下情况除外：

    • 有肝转移记录的患者： AST 和 ALT ≤ 5× ULN 血清胆红素 ≤ 1.5× ULN
    • 可以招募血清胆红素水平≤ 3× ULN 的已知吉尔伯特病患者。

    未接受抗凝治疗的患者：INR 和 aPTT ≤ 1.5× ULN。 接受抗凝药物治疗的患者必须接受稳定的抗凝治疗，并且在注册前 7 天内的 INR 不高于目标治疗范围计算的 CrCl ≥ 30 mL/min（Cockcroft-Gault 公式；参见附录 2 ).

12. 有生育能力的女性必须同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 6 个月内保持禁欲（避免异性性交）或使用每年失败率≤1% 的避孕方法（见第7.11.1.1)
13. 有生育能力的女性必须在注册研究前 7 天内进行血清妊娠试验阴性
14. 男性必须同意保持禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，并同意不捐献第 7.11.1.2 节中定义的精子
15. 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括进行活组织检查、治疗和预定的访问和检查，包括跟进

排除标准：

符合以下任何标准的患者将被排除在研究条目之外：

1. 脊髓压迫未通过手术和/或放疗明确治疗，或先前诊断和治疗的脊髓压迫没有证据表明疾病在注册研究前已临床稳定 > 2 周

2. 有症状、未经治疗或积极进展的 CNS 转移。 如果满足以下所有标准，则有 CNS 病变治疗史的患者符合条件：

   根据 RECIST 1.1，可测量或不可测量的疾病必须存在于 CNS 之外 无颅内出血或脊髓出血病史 转移仅限于小脑或幕上区域（即没有转移至中脑、脑桥、延髓或脊髓） 没有临床或放射学证据表明在完成 CNS 定向治疗和筛查性脑部扫描之间存在中间进展 患者在注册研究前 7 天内未接受立体定向放射治疗，或在注册前 14 天内未接受全脑放射治疗注册研究 患者不需要持续使用皮质类固醇治疗 CNS 疾病。 允许稳定剂量的抗惊厥治疗 筛选时新发现的 CNS 转移的无症状患者在接受放疗或手术后符合研究条件，无需重复筛选脑扫描

3. ≥ 2 级周围神经病变
4. 软脑膜病史或存在
5. 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流（每月一次或更频繁）（允许使用 PleurX® 等留置导管的患者）
6. 不受控制的肿瘤相关疼痛注意：需要止痛药的患者在研究开始时必须接受稳定的治疗。 有症状的病变（例如 骨转移或引起神经撞击的转移）适合姑息性放疗的患者应在注册研究之前进行治疗。 患者应在登记前从辐射影响中恢复过来。 没有要求的最短恢复期。 无症状的转移性病灶，其进一步生长可能会导致功能缺陷或顽固性疼痛（例如 目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移）应考虑在注册研究之前进行局部区域治疗（如果合适）。
7. 不受控制或有症状的高钙血症（> 1.5 mmol/L 离子钙或总钙 > 3 mmol/L 或校正血清钙 > ULN）或需要继续使用双膦酸盐治疗的有症状高钙血症 注意：正在接受双膦酸盐治疗的患者专门用于预防骨骼事件和没有临床显着高钙血症病史的人符合条件
8. 注册研究前 5 年内除 TNBC 以外的恶性肿瘤，转移或死亡风险可忽略不计（例如，5 年 OS 率≥ 90%）和治疗达到预期治愈结果（例如充分治疗宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌或 I 期子宫癌）
9. 注册前 3 个月内出现纽约心脏协会 (NYHA) 心脏病（II 级或以上）、心肌梗塞或脑血管意外、不稳定心律失常或不稳定心绞痛等重大心血管疾病 注：已知 LVEF < 40 的患者% 将被排除 注意：患有已知冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭或 LVEF 40-50% 的患者必须采用稳定的医疗方案，该方案经治疗医师的意见经过咨询心脏病专家（如果合适）
10. 存在研究者认为具有临床意义的心电图异常，包括完全性左束支传导阻滞、二度或三度心脏传导阻滞、既往心肌梗死的证据，或至少两次连续心电图证明 QTcF > 470 毫秒
11. 研究登记前 4 周内需要口服或静脉注射抗生素的严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院 注意：接受预防性抗生素治疗的患者（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）有资格参加研究
12. 筛查时 HIV 检测呈阳性
13. 患有活动性乙型肝炎（慢性或急性；定义为筛选时 HBsAg 检测呈阳性）或丙型肝炎的患者注意：既往 HBV 感染或已解决的 HBV 感染（定义为存在 HBc Ab 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 这些患者必须在登记前获得 HBV DNA 注意：只有当 PCR 对 HCV RNA 呈阴性时，HCV 抗体呈阳性的患者才有资格
14. 在注册研究前 4 周内进行过重大外科手术或预计在研究过程中需要进行除诊断以外的重大外科手术注意：放置中央静脉通路导管（例如 港口或类似）不被视为主要外科手术，因此被允许
15. 注册前 28 天内接受研究性治疗
16. 在最后一次研究治疗剂量期间或之后的 6 个月内怀孕或哺乳，或打算怀孕
17. 任何其他重大的不受控制的疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室发现禁忌使用研究药物，可能影响结果的解释，或可能使患者处于治疗并发症的高风险中。 这包括严重的肝病（如肝硬化、不受控制的严重癫痫发作或上腔静脉综合征）
18. 外周静脉通路不良
19. 已知对阿特珠单抗、贝伐珠单抗、卡铂和/或吉西他滨的任何成分敏感 与阿特珠单抗相关的排除标准
20. 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏、过敏或其他超敏反应史
21. 已知对中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药物或对 atezolizumab 制剂的任何成分过敏或过敏

22. 自身免疫性疾病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化症、血管炎、或肾小球肾炎。 符合以下条件的患者有资格：

    使用稳定剂量的甲状腺替代激素治疗自身免疫相关甲状腺功能减退症的病史 使用稳定的胰岛素给药方案控制 1 型糖尿病

    湿疹、牛皮癣、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白斑（例如 患有银屑病关节炎的患者将被排除在外），但前提是他们满足以下条件：

    皮疹必须覆盖不到 10% 的体表面积 在注册之前疾病得到很好的控制，只需要低效局部类固醇 在过去 12 个月内没有潜在疾病的急性恶化（不需要 PUVA、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂，或高效或口服类固醇）

23. 先前的同种异体干细胞或实体器官移植
24. 特发性肺纤维化（包括肺炎）、药物性肺炎、机化性肺炎（即 闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎）或胸部 CT 筛查活动性肺炎的证据 注意：允许在放射野（纤维化）中有放射性肺炎病史
25. 活动性肺结核
26. 在注册前 4 周内收到减毒活疫苗，或预计在 atezolizumab 治疗期间或最后一剂 atezolizumab 后 5 个月内需要减毒活疫苗
27. 先前使用 CD137 激动剂、抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗性抗体或通路靶向剂进行过治疗
28. 在注册前 4 周或药物的五个半衰期（以较长者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素或白细胞介素 [IL]-2）进行治疗
29. 注册前 2 周内使用全身性皮质类固醇或其他全身性免疫抑制药物（包括但不限于强的松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺、霉酚酸酯和抗 TNF 药物）进行治疗，或预计在注册期间需要全身性免疫抑制药物试验 注意：已接受急性、低剂量、全身性免疫抑制药物治疗的患者（例如 一次剂量的地塞米松）可能会被纳入研究 注意：使用吸入皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺病，盐皮质激素（例如 氟氢可的松）用于体位性低血压患者，以及用于肾上腺皮质功能不全的低剂量补充皮质类固醇（<10 mg 泼尼松或等效物）允许使用 与贝伐单抗相关的排除标准
30. 高血压控制不当（定义为收缩压 > 150 mmHg 和/或舒张压 > 100 mmHg）注意：允许进行抗高血压治疗以达到这些参数
31. 既往有高血压危象或高血压脑病史
32. 注册前 6 个月内患有重大血管疾病（例如，需要手术修复的主动脉瘤或近期外周动脉血栓形成）
33. 注册前1个月内有咯血史（每次发作≥半茶匙鲜红色血液）
34. 出血素质或凝血病的证据（在没有治疗性抗凝的情况下）
35. 当前或最近（注册前 10 天内）使用阿司匹林（> 325 毫克/天）或使用双嘧胺、噻氯匹定、氯吡格雷和氯他唑治疗

36. 当前使用全剂量口服或肠胃外抗凝剂或溶栓剂用于治疗目的，在注册前超过 2 周不稳定

    • 只要 INR 或 aPTT 在治疗范围内（根据纳入机构的医疗标准）并且患者已服用稳定剂量的抗凝剂至少 2 周，就允许使用全剂量口服或肠胃外抗凝剂注册前
    • 允许为静脉通路装置的通畅进行预防性抗凝
    • 允许预防性使用低分子肝素（即依诺肝素 40 mg/天）。 由于存在出血风险，不推荐与直接口服抗凝剂联合治疗
37. 注册前 7 天内进行核心活检或其他小手术，不包括放置血管通路装置
38. 注册前6个月内有腹部或气管食管瘘或胃肠道穿孔史
39. 胃肠道阻塞的临床体征或需要常规肠外水化、肠外营养或管饲
40. 不能用穿刺术或近期外科手术解释的腹部游离气体证据
41. 严重、未愈合的伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折
42. 蛋白尿，如尿液试纸所示或 24 小时尿液收集中蛋白含量 > 1.0 g 注意：筛选时试纸尿液分析蛋白含量≥ 2+ 的所有患者必须进行 24 小时尿液采集，并且必须证明蛋白含量≤ 1 g 24小时内