Une étude de phase lb/ll, ouverte, à un seul bras avec l'olinvacimab et la capécitabine chez les patients atteints d'un CCRm (OLCAP)

Critère d'intégration:

1. Phase Ib : sujets atteints d'un cancer colorectal avancé/récidivant, confirmé histologiquement, qui ont progressé sous deux chimiothérapies standard antérieures. , oxaliplatine, irinotécan et agents ciblés (Si le sujet a reçu une chimiothérapie adjuvante après chirurgie curative et curage ganglionnaire pour cancer colorectal, la chimiothérapie adjuvante est considérée comme la chimiothérapie palliative de première intention si la maladie a récidivé pendant la chimiothérapie adjuvante ou dans les 6 mois suivant l'achèvement de la chimiothérapie adjuvante.)
2. Autoriser les 2 lignes précédentes de blocages anti-VEGF
3. Le patient a une maladie évaluable selon RECIST 1.1. (Les lésions mesurables ne sont pas obligatoires pour l'inclusion dans l'étude.)
4. Âge ≥ 19 ans de l'homme et de la femme
5. Statut de performance ECOG (PS) 0-1

6. Fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
   • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
   • Plaquettes ≥ 75 x 109/L
   • Créatinine sérique ≤ LSN (limite supérieure de la normale) x 1,5 ou clairance de la créatinine sérique > 30 mL/min
   • Bilirubine totale : ≤ 2,0 × LSN, les sujets présentant une obstruction des voies biliaires seront éligibles s'ils répondent aux critères après un drainage biliaire approprié
   • Phase Ib : Alanine aminotransférase (AST) et aspartate aminotransférase (ALT) ≤ 3 x LSN (indépendamment des métastases hépatiques)
   • Phase II : AST et ALT ≤ 3 x LSN si les métastases hépatiques sont absentes, ou AST et ALT ≤ 5 x LSN si des métastases hépatiques sont présentes.
7. Fonction cardiaque adéquate : QTc ≤ 480 msec ; si QTc dépasse 480 msec, les sujets peuvent être inscrits si la valeur QTc moyenne est inférieure à 480 msec en mesurant 3 fois consécutivement au total.
8. Le sujet est capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale
9. Test sérique β-HCG négatif dans les 14 jours précédant la première administration du traitement à l'étude (femmes en âge de procréer uniquement).
10. L'exigence de contraception doit être observée par le sujet.
11. Espérance de vie d'au moins 3 mois
12. Le sujet a signé le formulaire de consentement éclairé (ICF) avant que toute procédure de dépistage ne soit effectuée.

Critère d'exclusion:

1. Le patient a une hypersensibilité connue ou suspecte aux fluoropyrimidines.
2. Toute chimiothérapie cytotoxique d'un schéma thérapeutique antérieur dans les 14 jours. Si le sujet a reçu un médicament expérimental d'un autre essai clinique, le sujet peut être inscrit après 2 semaines de la dernière administration et plus de 5 fois la demi-vie du médicament expérimental. Si une thérapie par anticorps monoclonal comprenant un agent anti-VEGF a été administrée, le sujet peut être inscrit quatre semaines après la dernière dose.
3. Patients présentant un déficit complet ou partiel en dihydropyrimidine déshydrogénase.
4. Infections intercurrentes graves non contrôlées

5. Maladie médicale ou psychiatrique intercurrente grave, y compris maladie cardiaque active

   • Syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le début du médicament à l'étude (y compris infarctus du myocarde ou angor instable, chirurgie de pontage coronarien, intervention coronarienne percutanée et stenting)
   • Insuffisance cardiaque ≥ grade 2 selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) ou nécessitant un traitement
   • Fraction d'éjection (EF) < 50 % lors d'une acquisition multi-portée (MUGA) ou d'un examen échocardiographique. L'échographie MUGA ou l'échocardiographie n'est pas nécessaire comme test de dépistage s'il n'y a pas de symptôme suspect actuel et d'antécédents d'insuffisance cardiaque.
   • Hypertension artérielle persistante non contrôlée telle que définie par : systolique > 180 mmHg ou diastolique > 100 mmHg malgré un traitement médical. L'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant le dépistage.
   • Antécédents actuels ou passés d'arythmie cardiaque cliniquement significative, de fibrillation auriculaire et/ou d'anomalie de conduction (par ex. syndrome du QT long congénital, bloc AV complet)
   • Tout facteur de risque qui allonge l'intervalle QTc ou augmente la probabilité d'arythmie, y compris les médicaments (par ex. insuffisance cardiaque, hypokaliémie, syndrome du QT long congénital, antécédent de Torsades de Pointes)
6. Lésions actives du système nerveux central (SNC) (c'est-à-dire celles présentant des lésions cérébrales radiologiquement instables ou symptomatiques). Pour ceux qui reçoivent une radiothérapie ou un traitement chirurgical, le sujet peut être inscrit s'il est maintenu sans corticothérapie et s'il présente des signes de progression de la maladie du SNC pendant plus de 4 semaines. Cependant, les patients présentant des métastases leptoméningées sont exclus.

7. Antécédents d'autre cancer primitif. Les exceptions sont les suivantes :

   • Cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate (carcinome basocellulaire ou épidermoïde), cancer in situ du col de l'utérus ou cancer de la vessie de stade I traité curativement, cancer de la thyroïde complètement réséqué sans métastase à distance dans lequel tous les traitements sont terminés (une cicatrisation appropriée est nécessaire avant l'inscription à l'essai clinique)
   • Autres tumeurs solides traitées curativement à l'exception du cancer gastrique sans signe de récidive de la maladie au moins 36 mois avant de participer à cet essai
8. Le patient n'a pas récupéré jusqu'au grade ≤ 1 (à l'exception de l'alopécie) des effets indésirables liés à un traitement antinéoplasique antérieur.
9. Radiothérapie avec un champ large (plus de 30 % de la moelle osseuse) de rayonnement dans les 4 semaines ou radiothérapie avec un champ de rayonnement limité pour les soins palliatifs dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
10. Patient ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 4 semaines avant le début du traitement à l'étude ou qui ne s'est pas remis des effets indésirables d'une telle intervention.
11. Le patient a une sérologie positive connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B active et/ou l'hépatite C active. Les porteurs de l'hépatite B peuvent être inscrits si l'utilisation prophylactique d'un agent antiviral avec une interaction minimale avec le CYP3A4 est administrée pour inhiber l'activation du VHB (par exemple, l'entécavir, l'adéfovir)
12. Médicament concomitant d'inducteurs ou d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 avant la première dose du traitement à l'étude (dans ce cas, si le médicament est arrêté pendant plus d'une semaine et remplacé par un autre médicament qui n'affecte pas le CYP3A4, le sujet peut être inscrit .)
13. Les personnes qui prennent des inhibiteurs de la BCRP, de l'allopurinol, de la soribudine, de la brivudine ou dans les 4 semaines suivant l'arrêt, et qui prennent du tégafur/giméracil/otéracil ou dans les 7 jours suivant l'arrêt
14. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de greffe d'organe
15. Selon le jugement de l'investigateur, tous les autres symptômes et maladies associées pour lesquels l'investigateur a déterminé que la participation à cette étude est contre-indiquée (par ex. Infection/inflammation ; dysfonctionnement hépatique sévère; pneumopathie interstitielle diffuse bilatérale ; maladie rénale non contrôlée; maladie cardiaque et pulmonaire instable; maladie hémorragique; obstruction intestinale; incapable d'avaler des pilules orales; problèmes sociaux et psychologiques, etc.)
16. Conditions médicales, psychiatriques, cognitives ou autres qui peuvent interférer avec la capacité du sujet à comprendre les informations du sujet, à fournir le consentement éclairé, à suivre le processus du protocole ou à terminer l'essai clinique