Uno studio di fase lb/ll, in aperto, a braccio singolo con olinvacimab e capecitabina in pazienti affetti da mCRC (OLCAP)

Criterio di inclusione:

1. Fase Ib: Soggetti con carcinoma colorettale avanzato/ricorrente confermato istologicamente che è progredito con due precedenti chemioterapie standard Fase II: Paziente con carcinoma colorettale confermato istologicamente o citologicamente che era progredito, era intollerante o non era appropriato per il trattamento con fluoropirimidina , oxaliplatino, irinotecan e agenti mirati (se il soggetto ha ricevuto chemioterapia adiuvante dopo chirurgia curativa e dissezione linfonodale per carcinoma del colon-retto, la chemioterapia adiuvante è considerata la chemioterapia palliativa di prima linea se la malattia si è ripresentata durante la chemioterapia adiuvante o entro 6 mesi dopo il completamento della chemioterapia adiuvante.)
2. Consentire le precedenti 2 linee di blocchi anti-VEGF
3. Il paziente ha una malattia valutabile secondo RECIST 1.1. (Lesioni misurabili non sono obbligatorie per l'inclusione nello studio.)
4. Età ≥ 19 anni di maschi e femmine
5. Stato delle prestazioni ECOG (PS) 0-1

6. Adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi come definito dai seguenti valori di laboratorio:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
   • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
   • Piastrine ≥ 75 x 109/L
   • Creatinina sierica ≤ ULN (limite superiore della norma) x 1,5 o clearance della creatinina sierica > 30 ml/min
   • Bilirubina totale: ≤ 2,0 × ULN, i soggetti con ostruzione del dotto biliare saranno idonei se soddisfano i criteri dopo un adeguato drenaggio della bile
   • Fase Ib: alanina aminotransferasi (AST) e aspartato aminotransferasi (ALT) ≤ 3 x ULN (indipendentemente dalle metastasi epatiche)
   • Fase II: AST e ALT ≤ 3 x ULN se sono assenti metastasi epatiche o AST e ALT ≤ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche.
7. Funzione cardiaca adeguata: QTc ≤480 msec; se il QTc supera i 480 msec, i soggetti possono essere arruolati se il valore medio del QTc è inferiore a 480 msec misurando 3 volte consecutive in totale.
8. Il soggetto è in grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale
9. Test sierico β-HCG negativo entro 14 giorni prima della prima somministrazione del trattamento in studio (solo donne in età fertile).
10. Il requisito per la contraccezione deve essere osservato dal soggetto.
11. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
12. Il soggetto ha firmato il modulo di consenso informato (ICF) prima di eseguire qualsiasi procedura di screening.

Criteri di esclusione:

1. Il paziente ha un'ipersensibilità nota o sospetta alle fluoropirimidine.
2. Qualsiasi chemioterapia citotossica da un precedente regime di trattamento entro 14 giorni. Se il soggetto ha ricevuto un farmaco sperimentale da un altro studio clinico, il soggetto può essere arruolato dopo 2 settimane dall'ultima somministrazione e oltre 5 volte l'emivita del farmaco sperimentale. Se è stata somministrata una terapia con anticorpi monoclonali comprendente un agente anti VEGF, il soggetto può essere arruolato dopo quattro settimane dall'ultimo trattamento.
3. Pazienti con deficit completo o parziale di diidropirimidina deidrogenasi.
4. Gravi infezioni intercorrenti non controllate

5. Malattia medica o psichiatrica intercorrente grave, inclusa la malattia cardiaca attiva

   • Sindrome coronarica acuta nei 6 mesi precedenti l'inizio del farmaco in studio (inclusi infarto miocardico o angina instabile, intervento chirurgico di bypass coronarico, intervento coronarico percutaneo e impianto di stent)
   • Insufficienza cardiaca ≥ grado 2 secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA) o che richiede un trattamento
   • Frazione di eiezione (EF) <50% alla scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) o all'esame ecocardiografico. La scansione MUGA o l'ecocardiografia non sono richieste come test di screening se non ci sono sintomi sospetti attuali e una storia passata di insufficienza cardiaca.
   • Ipertensione persistente non controllata come definita da: sistolica >180 mmHg o diastolica >100 mmHg nonostante il trattamento medico. L'inizio o l'aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i è consentito prima dello screening.
   • Anamnesi attuale o passata di aritmia cardiaca clinicamente significativa, fibrillazione atriale e/o anomalie della conduzione (ad es. sindrome congenita del QT lungo, blocco AV completo)
   • Eventuali fattori di rischio che prolungano l'intervallo QTc o aumentano la probabilità di aritmia, compresi i farmaci (ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, anamnesi di torsione di punta)
6. Lesioni attive del sistema nervoso centrale (SNC) (cioè quelle con lesioni cerebrali radiologicamente instabili o sintomatiche). Per coloro che ricevono radiazioni o trattamento chirurgico, il soggetto può essere arruolato se il soggetto viene mantenuto senza terapia steroidea e l'evidenza della progressione della malattia del sistema nervoso centrale per più di 4 settimane. Tuttavia, i pazienti con metastasi leptomeningee sono esclusi.

7. Storia di altri tumori primari. Le eccezioni sono le seguenti:

   • Carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato (carcinoma a cellule basali o a cellule squamose), carcinoma della cervice in situ trattato in modo curativo o carcinoma della vescica in stadio I, carcinoma tiroideo completamente asportato senza metastasi a distanza in cui tutto il trattamento è stato completato (è necessaria un'appropriata guarigione della ferita prima dell'iscrizione alla sperimentazione clinica)
   • Altri tumori solidi trattati in modo curativo ad eccezione del cancro gastrico senza evidenza di recidiva della malattia almeno 36 mesi prima della partecipazione a questo studio
8. Il paziente non è guarito al grado ≤ 1 (tranne l'alopecia) dagli effetti avversi correlati di qualsiasi precedente terapia antineoplastica.
9. Radioterapia con un ampio campo di radiazioni (oltre il 30% del midollo osseo) di radiazioni entro 4 settimane o radioterapia con un campo limitato di radiazioni per palliazione entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
10. Pazienti che sono stati sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o che non si sono ripresi dagli effetti avversi di tale procedura.
11. - Il paziente ha una sierologia positiva nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), l'epatite B attiva e/o l'infezione da epatite C attiva. I portatori di epatite B possono essere arruolati se viene somministrato l'uso profilattico di un agente antivirale con interazione minima con CYP3A4 per inibire l'attivazione dell'HBV (ad esempio, entecavir, adefovir)
12. Terapia concomitante di induttori o inibitori forti o moderati del CYP3A4 prima della prima dose del trattamento in studio (In questo caso, se il farmaco viene interrotto per più di 1 settimana e cambiato con un altro farmaco che non influisce sul CYP3A4, il soggetto può essere arruolato .)
13. Persone che assumono inibitori della BCRP, allopurinolo, soribudin, brivudina o entro 4 settimane dall'interruzione e che assumono tegafur/gimeracil/oteracil o entro 7 giorni dall'interruzione
14. Storia di trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organi
15. A giudizio dello sperimentatore, tutti gli altri sintomi e le malattie associate per i quali lo sperimentatore ha stabilito che la partecipazione a questo studio è controindicata (ad es. Infezione/infiammazione; grave disfunzione epatica; malattia polmonare interstiziale diffusa bilaterale; malattia renale incontrollata; malattie cardiache e polmonari instabili; malattia emorragica; blocco intestinale; incapace di ingoiare pillole orali; problemi sociali e psicologici, ecc.)
16. Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che possono interferire con la capacità del soggetto di comprendere le informazioni sul soggetto, fornire il consenso informato, seguire il processo del protocollo o completare la sperimentazione clinica