Un estudio de fase lb/ll, abierto, de un solo brazo con olinvacimab y capecitabina en pacientes con mCRC (OLCAP)

Criterios de inclusión:

1. Fase Ib: Sujetos con cáncer colorrectal confirmado histológicamente, avanzado/recurrente que han progresado con dos quimioterapias estándar previas Fase II: Pacientes con cáncer colorrectal confirmado histológicamente o citológicamente que habían progresado, eran intolerantes o no eran apropiados para el tratamiento con fluoropirimidina , oxaliplatino, irinotecán y agentes dirigidos (si el sujeto recibió quimioterapia adyuvante después de la cirugía curativa y la disección de los ganglios linfáticos para el cáncer colorrectal, la quimioterapia adyuvante se considera la quimioterapia paliativa de primera línea si la enfermedad reapareció durante la quimioterapia adyuvante o dentro de los 6 meses posteriores la finalización de la quimioterapia adyuvante.)
2. Permitir 2 líneas previas de bloqueos anti-VEGF
3. El paciente tiene una enfermedad evaluable según RECIST 1.1. (Las lesiones medibles no son obligatorias para la inclusión en el estudio).
4. Edad ≥ 19 años de hombres y mujeres
5. Estado funcional ECOG (PS) 0-1

6. Función adecuada de la médula ósea y los órganos definida por los siguientes valores de laboratorio:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 109/L
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   • Plaquetas ≥ 75 x 109/L
   • Creatinina sérica ≤ LSN (límite superior de la normalidad) x 1,5 o aclaramiento de creatinina sérica > 30 ml/min
   • Bilirrubina total: ≤ 2,0 × ULN, los sujetos con obstrucción del conducto biliar serán elegibles si cumplen los criterios después de un drenaje biliar adecuado
   • Fase Ib: alanina aminotransferasa (AST) y aspartato aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x ULN (independientemente de las metástasis hepáticas)
   • Fase II: AST y ALT ≤ 3 x ULN si no hay metástasis hepáticas, o AST y ALT ≤ 5 x ULN si hay metástasis hepáticas.
7. Función cardíaca adecuada: QTc ≤480 mseg; si QTc supera los 480 ms, los sujetos pueden inscribirse si el valor medio de QTc es inferior a 480 ms, midiendo 3 veces consecutivas en total.
8. El sujeto es capaz de tragar y retener la medicación oral.
9. Prueba de β-HCG en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la primera administración del tratamiento del estudio (solo mujeres en edad fértil).
10. El requisito de anticoncepción debe ser observado por el sujeto.
11. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
12. El sujeto ha firmado el Formulario de consentimiento informado (ICF) antes de realizar cualquier procedimiento de detección.

Criterio de exclusión:

1. El paciente tiene una hipersensibilidad conocida o sospechosa a las fluoropirimidinas.
2. Cualquier quimioterapia citotóxica de un régimen de tratamiento anterior dentro de los 14 días. Si el sujeto recibió un fármaco en investigación de otro ensayo clínico, el sujeto puede inscribirse después de 2 semanas de la última administración y más de 5 veces la vida media del fármaco en investigación. Si se administró una terapia con anticuerpos monoclonales que incluyera un agente anti VEGF, el sujeto puede inscribirse después de cuatro semanas después de la última vez.
3. Pacientes con deficiencia total o parcial de dihidropirimidina deshidrogenasa.
4. Infecciones intercurrentes graves no controladas

5. Enfermedad médica o psiquiátrica intercurrente grave, incluida la enfermedad cardíaca activa

   • Síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio (incluido infarto de miocardio o angina inestable, cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria, intervención coronaria percutánea y colocación de stent)
   • Insuficiencia cardíaca ≥ grado 2 según la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA) o que requiere tratamiento
   • Fracción de eyección (EF) <50 % en exploración de adquisición multi-gated (MUGA) o examen de ecocardiografía. La exploración MUGA o la ecocardiografía no se requieren como prueba de detección si no hay síntomas sospechosos actuales ni antecedentes de insuficiencia cardíaca.
   • Hipertensión persistente no controlada definida por: sistólica >180 mmHg o diastólica >100 mmHg a pesar del tratamiento médico. Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes de la selección.
   • Antecedentes actuales o pasados ​​de arritmia cardíaca clínicamente significativa, fibrilación auricular y/o anomalía de la conducción (p. síndrome de QT largo congénito, bloqueo AV completo)
   • Cualquier factor de riesgo que prolongue el intervalo QTc o aumente la probabilidad de arritmia, incluidos los medicamentos (p. insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes de Torsades de Pointes)
6. Lesiones activas del sistema nervioso central (SNC) (es decir, aquellas con lesiones cerebrales radiológicamente inestables o sintomáticas). Para aquellos que reciben radiación o tratamiento quirúrgico, el sujeto puede inscribirse si se mantiene sin terapia con esteroides y evidencia de progresión de la enfermedad del SNC durante más de 4 semanas. Sin embargo, se excluyen los pacientes con metástasis leptomeníngeas.

7. Antecedentes de otro cáncer primario. Las excepciones son las siguientes:

   • Cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente (carcinoma de células basales o de células escamosas), cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa o cáncer de vejiga en estadio I, cáncer de tiroides completamente resecado sin metástasis a distancia en el que se haya completado todo el tratamiento (se requiere cicatrización adecuada de la herida) antes de la inscripción en el ensayo clínico)
   • Otros tumores sólidos tratados curativamente excepto el cáncer gástrico sin evidencia de recurrencia de la enfermedad al menos 36 meses antes de participar en este ensayo
8. El paciente no se ha recuperado a ≤ grado 1 (excepto alopecia) de los efectos adversos relacionados con cualquier tratamiento antineoplásico previo.
9. Radioterapia con un campo amplio (más del 30 % de la médula ósea) de radiación dentro de las 4 semanas o radioterapia con un campo de radiación limitado para paliación dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
10. Paciente que se haya sometido a una cirugía mayor ≤ 4 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio o que no se haya recuperado de los efectos adversos de dicho procedimiento.
11. El paciente tiene una serología positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B activa y/o hepatitis C activa. Los portadores de hepatitis B pueden inscribirse si se administra el uso profiláctico de un agente antiviral con interacción mínima con CYP3A4 para inhibir la activación del VHB (p. ej., entecavir, adefovir)
12. Medicación concomitante de inductores o inhibidores potentes o moderados de CYP3A4 antes de la primera dosis del tratamiento del estudio (en este caso, si el fármaco se interrumpe durante más de 1 semana y se cambia a otro fármaco que no afecta a CYP3A4, el sujeto puede inscribirse). .)
13. Personas que están tomando inhibidores de BCRP, alopurinol, soribudin, brivudine o dentro de las 4 semanas posteriores a la suspensión, y que toman tegafur/gimeracil/oteracil o dentro de los 7 días posteriores a la suspensión
14. Antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea o trasplante de órganos
15. A juicio del investigador, todos los demás síntomas y enfermedades asociadas para los que el investigador determinó que la participación en este estudio está contraindicada (p. Infección/inflamación; disfunción hepática grave; enfermedad pulmonar intersticial difusa bilateral; enfermedad renal no controlada; enfermedad cardíaca y pulmonar inestable; enfermedad hemorrágica; obstrucción intestinal; incapaz de tragar pastillas orales; problemas sociales y psicológicos, etc.)
16. Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que puedan interferir con la capacidad del sujeto para comprender la información del sujeto, brindar el consentimiento informado, seguir el proceso del protocolo o completar el ensayo clínico.