Een fase lb/ll, open-label, eenarmige studie met olinvacimab en capecitabine bij mCRC-patiënten (OLCAP)

Inclusiecriteria:

1. Fase Ib: Proefpersonen met een histologisch bevestigde, gevorderde/terugkerende colorectale kanker die progressie vertoonden na twee eerdere standaardchemotherapieën Fase II: Histologisch of cytologisch bevestigde colorectale kankerpatiënt die progressie had op, intolerant was voor, of niet geschikt was voor de behandeling met fluoropyrimidine oxaliplatine, irinotecan en gerichte middelen (als de proefpersoon adjuvante chemotherapie kreeg na curatieve chirurgie en lymfeklierdissectie voor colorectale kanker, wordt de adjuvante chemotherapie beschouwd als de eerstelijns palliatieve chemotherapie als de ziekte terugkeerde tijdens adjuvante chemotherapie of binnen 6 maanden daarna de voltooiing van adjuvante chemotherapie.)
2. Sta vorige 2 lijnen van anti-VEGF-blokkades toe
3. Patiënt heeft evalueerbare ziekte volgens RECIST 1.1. (Meetbare laesies zijn niet verplicht voor opname in het onderzoek.)
4. Leeftijd ≥ 19 jaar van man en vrouw
5. ECOG-prestatiestatus (PS) 0-1

6. Adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
   • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
   • Bloedplaatjes ≥ 75 x 109/L
   • Serumcreatinine ≤ ULN (bovengrens van normaal) x 1,5 of serumcreatinineklaring > 30 ml/min
   • Totaal bilirubine: ≤ 2,0 × ULN, proefpersonen met een galwegobstructie komen in aanmerking als ze na geschikte galdrainage aan de criteria voldoen
   • Fase Ib: Alanineaminotransferase (AST) en aspartaataminotransferase (ALAT) ≤ 3 x ULN (ongeacht levermetastasen)
   • Fase II: ASAT en ALAT ≤ 3 x ULN als er geen levermetastasen zijn, of ASAT en ALAT ≤ 5 x ULN als er levermetastasen aanwezig zijn.
7. Adequate hartfunctie: QTc ≤480 msec; als de QTc langer is dan 480 msec, kunnen proefpersonen worden ingeschreven als de gemiddelde QTc-waarde minder is dan 480 msec door in totaal 3 keer achter elkaar te meten.
8. De proefpersoon kan orale medicatie doorslikken en vasthouden
9. Serum β-HCG-test negatief binnen 14 dagen vóór de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling (alleen vrouwen in de vruchtbare leeftijd).
10. Eis voor anticonceptie moet worden nageleefd door het onderwerp.
11. Levensverwachting van minimaal 3 maanden
12. De proefpersoon heeft het Informed Consent Form (ICF) ondertekend voordat er screeningprocedures worden uitgevoerd.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt heeft een bekende of verdachte overgevoeligheid voor fluoropyrimidines.
2. Elke cytotoxische chemotherapie van een eerdere behandeling binnen 14 dagen. Als de proefpersoon een onderzoeksgeneesmiddel uit een ander klinisch onderzoek heeft gekregen, kan de proefpersoon worden ingeschreven na 2 weken na de laatste toediening en meer dan 5 x de halfwaardetijd van het onderzoeksgeneesmiddel. Als monoklonale antilichaamtherapie inclusief anti-VEGF-middel werd gegeven, kan de proefpersoon na vier weken na de laatste dosis worden ingeschreven.
3. Patiënten met volledige of gedeeltelijke dihydropyrimidinedehydrogenasedeficiëntie.
4. Ernstige ongecontroleerde intercurrente infecties

5. Ernstige bijkomende medische of psychiatrische ziekte, waaronder actieve hartziekte

   • Acuut coronair syndroom binnen de 6 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel (inclusief myocardinfarct of onstabiele angina, coronaire bypassoperatie, percutane coronaire interventie en stenting)
   • Hartfalen ≥ graad 2 volgens de functionele classificatie van de New York Heart Association (NYHA) of waarvoor behandeling nodig is
   • Ejectiefractie (EF) <50% bij multi-gated acquisitie (MUGA) scan of echocardiografisch onderzoek. MUGA-scan of echocardiografie is niet vereist als screeningstest als er geen huidig ​​verdacht symptoom is en hartfalen in het verleden heeft plaatsgevonden.
   • Aanhoudende ongecontroleerde hypertensie zoals gedefinieerd door: systolisch >180 mmHg of diastolisch >100 mmHg ondanks medische behandeling. Het starten of aanpassen van antihypertensiva is voorafgaand aan de screening toegestaan.
   • Huidige of vroegere voorgeschiedenis van klinisch significante hartritmestoornissen, atriumfibrilleren en/of geleidingsstoornissen (bijv. congenitaal lang QT-syndroom, compleet AV-blok)
   • Alle risicofactoren die QTc verlengen of de kans op aritmie vergroten, inclusief medicatie (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, voorgeschiedenis van torsades de pointes)
6. Actieve laesies van het centrale zenuwstelsel (CZS) (d.w.z. die met radiologisch onstabiele of symptomatische hersenlaesies). Voor degenen die bestraling of chirurgische behandeling ondergaan, kan de proefpersoon worden ingeschreven als de proefpersoon gedurende meer dan 4 weken zonder corticosteroïdtherapie en bewijs van progressie van de CZS-ziekte wordt gehouden. Patiënten met leptomeningeale metastasen zijn echter uitgesloten.

7. Geschiedenis van andere primaire kanker. Uitzonderingen zijn als volgt:

   • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker (basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom), curatief behandelde in situ kanker van de cervix of stadium I blaaskanker, volledig gereseceerde schildklierkanker zonder metastase op afstand waarbij alle behandelingen zijn voltooid (passende wondgenezing is vereist voorafgaand aan de inschrijving voor de klinische proef)
   • Andere curatief behandelde solide tumoren behalve maagkanker zonder bewijs van terugkeer van de ziekte ten minste 36 maanden vóór deelname aan dit onderzoek
8. Patiënt is niet hersteld tot ≤ graad 1 (behalve alopecia) van gerelateerde bijwerkingen van eerdere antineoplastische therapie.
9. Radiotherapie met een breed bestralingsveld (meer dan 30% van het beenmerg) binnen 4 weken of radiotherapie met een beperkt bestralingsveld voor palliatie binnen 2 weken na de eerste dosis studiebehandeling.
10. Patiënt die een grote operatie heeft ondergaan ≤ 4 weken voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling of die niet is hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke procedure.
11. Patiënt heeft een bekende positieve serologie voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV), actieve hepatitis B- en/of actieve hepatitis C-infectie. Hepatitis B-dragers kunnen worden ingeschreven als profylactisch gebruik van een antiviraal middel met minimale interactie met CYP3A4 wordt toegediend om HBV-activering te remmen (bijv. entecavir, adefovir).
12. Gelijktijdige medicatie van sterke of matige inductoren of remmers van CYP3A4 vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (In dit geval, als het medicijn langer dan 1 week wordt gestopt en wordt overgeschakeld op een ander medicijn dat geen invloed heeft op CYP3A4, kan de proefpersoon worden ingeschreven .)
13. Mensen die BCRP-remmers, allopurinol, soribudine, brivudine gebruiken of binnen 4 weken na stoppen, en tegafur/gimeracil/oteracil gebruiken of binnen 7 dagen na stoppen
14. Geschiedenis van allogene beenmergtransplantatie of orgaantransplantatie
15. Naar het oordeel van de onderzoeker zijn alle andere symptomen en bijbehorende ziekten waarvoor de onderzoeker heeft vastgesteld dat deelname aan dit onderzoek gecontra-indiceerd is (bijv. Infectie/ontsteking; ernstige leverdisfunctie; bilaterale diffuse interstitiële longziekte; ongecontroleerde nierziekte; onstabiele hart- en longziekte; hemorragische ziekte; darmobstructie; niet in staat om orale pillen door te slikken; sociale en psychologische problemen, enz.)
16. Medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoeningen die het vermogen van de proefpersoon kunnen verstoren om de informatie over de proefpersoon te begrijpen, de geïnformeerde toestemming te geven, het protocolproces te volgen of de klinische proef te voltooien