Fáze lb/ll, otevřená, jednoramenná studie s olinvacimabem a kapecitabinem u pacientů s mCRC (OLCAP)

Kritéria pro zařazení:

1. Fáze Ib: Subjekty s histologicky potvrzeným, pokročilým/recidivujícím kolorektálním karcinomem, kteří progredovali při dvou předchozích standardních chemoterapiích Fáze II: Histologicky nebo cytologicky potvrzený pacient s kolorektálním karcinomem, který progredoval, netoleroval nebo byl nevhodný pro léčbu fluoropyrimidinem oxaliplatina, irinotekan a cílená léčiva (Pokud subjekt podstoupil adjuvantní chemoterapii po kurativním chirurgickém zákroku a disekci lymfatických uzlin pro kolorektální karcinom, adjuvantní chemoterapie se považuje za paliativní chemoterapii první volby, pokud se onemocnění recidivovalo během adjuvantní chemoterapie nebo do 6 měsíců po dokončení adjuvantní chemoterapie.)
2. Povolte předchozí 2 řady anti-VEGF blokád
3. Pacient má hodnotitelné onemocnění podle RECIST 1.1. (Měřitelné léze nejsou pro zařazení do studie povinné.)
4. Věk ≥ 19 let u mužů a žen
5. Stav výkonu ECOG (PS) 0-1

6. Přiměřená funkce kostní dřeně a orgánů definovaná následujícími laboratorními hodnotami:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
   • Krevní destičky ≥ 75 x 109/l
   • Sérový kreatinin ≤ ULN (horní hranice normy) x 1,5 nebo clearance kreatininu v séru > 30 ml/min
   • Celkový bilirubin: ≤ 2,0 × ULN, Subjekty s obstrukcí žlučovodu budou způsobilé, pokud splní kritéria po vhodné drenáži žluči
   • Fáze Ib: Alaninaminotransferáza (AST) a aspartátaminotransferáza (ALT) ≤ 3 x ULN (bez ohledu na jaterní metastázy)
   • Fáze II: AST a ALT ≤ 3 x ULN, pokud jaterní metastázy chybí, nebo AST a ALT ≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy.
7. Adekvátní srdeční funkce: QTc ≤480 msec; pokud QTc překročí 480 ms, mohou být subjekty zapsány, pokud je průměrná hodnota QTc nižší než 480 ms, měřením celkem 3krát za sebou.
8. Subjekt je schopen spolknout a udržet orální lék
9. Test β-HCG v séru negativní do 14 dnů před prvním podáním zkoumané léčby (pouze ženy ve fertilním věku).
10. Subjekt musí dodržovat požadavek na antikoncepci.
11. Délka života minimálně 3 měsíce
12. Subjekt podepsal formulář informovaného souhlasu (ICF) před provedením jakýchkoliv screeningových postupů.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient má známou nebo podezřelou přecitlivělost na fluoropyrimidiny.
2. Jakákoli cytotoxická chemoterapie z předchozího léčebného režimu během 14 dnů. Pokud subjekt obdržel hodnocený lék z jiné klinické studie, může být subjekt zařazen po 2 týdnech od posledního podání a více než 5x poločasu zkoušeného léku. Pokud byla podána terapie monoklonálními protilátkami včetně činidla proti VEGF, subjekt může být zařazen po čtyřech týdnech od poslední dávky.
3. Pacienti s úplným nebo částečným deficitem dihydropyrimidindehydrogenázy.
4. Závažné nekontrolované interkurentní infekce

5. Závažné interkurentní lékařské nebo psychiatrické onemocnění, včetně aktivního srdečního onemocnění

   • Akutní koronární syndrom během 6 měsíců před zahájením léčby studovaným lékem (včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris, operace bypassu koronární tepny, perkutánní koronární intervence a stentování)
   • Srdeční selhání ≥ stupeň 2 podle funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA) nebo které vyžaduje léčbu
   • Ejekční frakce (EF) <50 % na skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiografickém vyšetření. Skenování MUGA nebo echokardiografie nejsou vyžadovány jako screeningový test, pokud v současné době neexistuje žádný podezřelý symptom a srdeční selhání v minulosti.
   • Přetrvávající nekontrolovaná hypertenze definovaná jako: systolická >180 mmHg nebo diastolická >100 mmHg navzdory lékařské léčbě. Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před screeningem.
   • Současná nebo minulá anamnéza klinicky významné srdeční arytmie, fibrilace síní a/nebo abnormality vedení (např. vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, kompletní AV blokáda)
   • Jakékoli rizikové faktory, které prodlužují QTc nebo zvyšují pravděpodobnost arytmie, včetně léků (např. srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, Torsades de Pointes v anamnéze)
6. Aktivní léze centrálního nervového systému (CNS) (tj. ty s radiologicky nestabilními nebo symptomatickými lézemi mozku). U těch, kteří dostávají radiační nebo chirurgickou léčbu, může být subjekt zařazen, pokud je pacient udržován bez steroidní terapie a známky progrese onemocnění CNS po dobu delší než 4 týdny. Vyloučeni jsou však pacienti s leptomeningeálními metastázami.

7. Anamnéza jiné primární rakoviny. Výjimky jsou následující:

   • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže (bazaliom nebo spinocelulární karcinom), kurativně léčená in situ rakovina děložního čípku nebo rakovina močového měchýře ve stadiu I, kompletně resekovaná rakovina štítné žlázy bez vzdálených metastáz, u které byla dokončena veškerá léčba (je vyžadováno vhodné hojení ran před zařazením do klinické studie)
   • Jiné kurativně léčené solidní nádory kromě rakoviny žaludku bez známek recidivy onemocnění alespoň 36 měsíců před účastí v této studii
8. Pacient se nezotavil na ≤ stupeň 1 (kromě alopecie) ze souvisejících nežádoucích účinků jakékoli předchozí antineoplastické léčby.
9. Radioterapie se širokým polem (více než 30 % kostní dřeně) záření do 4 týdnů nebo radioterapie s omezeným polem záření pro paliaci do 2 týdnů od první dávky studované léčby.
10. Pacient, který podstoupil větší chirurgický zákrok ≤ 4 týdny před zahájením studijní léčby nebo který se nezotavil z nežádoucích účinků takového postupu.
11. Pacient má známou pozitivní sérologii na virus lidské imunodeficience (HIV), aktivní hepatitidu B a/nebo aktivní infekci hepatitidy C. Nositelé hepatitidy B mohou být zařazeni, pokud je profylakticky podáváno antivirotikum s minimální interakcí s CYP3A4 k inhibici aktivace HBV (např. entekavir, adefovir)
12. Souběžná medikace silných nebo středně silných induktorů nebo inhibitorů CYP3A4 před první dávkou studované léčby (v tomto případě, pokud je lék vysazen na více než 1 týden a přeměněn na jiný lék, který neovlivňuje CYP3A4, pak může být subjekt zařazen .)
13. Lidé, kteří užívají inhibitory BCRP, alopurinol, soribudin, brivudin nebo do 4 týdnů po ukončení a užívají tegafur/gimeracil/oteracil nebo do 7 dnů po ukončení
14. Alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace orgánů v anamnéze
15. Jak posoudil výzkumník, všechny ostatní symptomy a související onemocnění, u kterých výzkumník určil, že účast v této studii je kontraindikována (např. Infekce/zánět; těžká dysfunkce jater; bilaterální difuzní intersticiální plicní onemocnění; nekontrolované onemocnění ledvin; nestabilní onemocnění srdce a plic; hemoragické onemocnění; střevní obstrukce; neschopnost polykat perorální pilulky; sociální a psychické problémy atd.)
16. Zdravotní, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, které mohou narušovat schopnost subjektu porozumět informacím subjektu, poskytnout informovaný souhlas, dodržet protokol nebo dokončit klinickou studii