Et fase lb/ll, åbent, enkeltarmsstudie med Olinvacimab og Capecitabine i mCRC-patienter (OLCAP)

Inklusionskriterier:

1. Fase Ib: Forsøgspersoner med en histologisk bekræftet, fremskreden/tilbagevendende kolorektal cancer, som har udviklet sig på to tidligere standard kemoterapier. Fase II: Histologisk eller cytologisk bekræftet kolorektal cancerpatient, som var udviklet, var intolerante over for eller var uegnede til behandling med fluoropyrimidin , oxaliplatin, irinotecan og målrettede midler (Hvis forsøgspersonen modtog adjuverende kemoterapi efter kurativ kirurgi og lymfeknudedissektion for kolorektal cancer, anses den adjuverende kemoterapi for at være førstelinje palliativ kemoterapi, hvis sygdommen genopstod under adjuverende kemoterapi eller inden for 6 måneder efter færdiggørelsen af ​​adjuverende kemoterapi.)
2. Tillad tidligere 2 linjer med anti-VEGF-blokader
3. Patienten har evaluerbar sygdom i henhold til RECIST 1.1. (Målbare læsioner er ikke obligatoriske for undersøgelsesinddragelse.)
4. Alder ≥ 19 år for mand og kvinde
5. ECOG-ydelsesstatus (PS) 0-1

6. Tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
   • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
   • Blodplade ≥ 75 x 109/L
   • Serumkreatinin ≤ ULN (øvre grænse for normal) x 1,5 eller serumkreatininclearance > 30 ml/min.
   • Total bilirubin: ≤ 2,0 × ULN, forsøgspersoner med en galdegangobstruktion vil være berettiget, hvis de opfylder kriterierne efter passende galdedræning
   • Fase Ib: Alaninaminotransferase (AST) og aspartataminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN (uanset levermetastaser)
   • Fase II: ASAT og ALAT ≤ 3 x ULN, hvis levermetastaser er fraværende, eller ASAT og ALAT ≤ 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede.
7. Tilstrækkelig hjertefunktion: QTc ≤480 msek; hvis QTc overstiger 480 msek, kan forsøgspersoner tilmeldes, hvis den gennemsnitlige QTc-værdi er mindre end 480 msek ved at måle 3 gange i træk i alt.
8. Forsøgspersonen er i stand til at sluge og beholde oral medicin
9. Serum β-HCG test negativ inden for 14 dage før den første administration af undersøgelsesbehandlingen (kun kvinder i den fødedygtige alder).
10. Krav til prævention skal observeres af forsøgspersonen.
11. Forventet levetid på mindst 3 måneder
12. Forsøgspersonen har underskrevet den informerede samtykkeformular (ICF) før eventuelle screeningsprocedurer udføres.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten har en kendt eller mistænkelig overfølsomhed over for fluoropyrimidiner.
2. Enhver cytotoksisk kemoterapi fra et tidligere behandlingsregime inden for 14 dage. Hvis forsøgspersonen modtog et forsøgslægemiddel fra et andet klinisk forsøg, kan forsøgspersonen optages efter 2 ugers sidste administration og mere end 5 x halveringstid af forsøgslægemidlet. Hvis der blev givet monoklonalt antistofterapi inklusive anti-VEGF-middel, kan forsøgspersonen indskrives efter fire uger efter den sidste behandling.
3. Patienter med fuldstændig eller delvis dihydropyrimidindehydrogenase-mangel.
4. Alvorlige ukontrollerede interkurrente infektioner

5. Alvorlig interkurrent medicinsk eller psykiatrisk sygdom, herunder aktiv hjertesygdom

   • Akut koronarsyndrom inden for 6 måneder forud for påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet (inklusive myokardieinfarkt eller ustabil angina, koronararterie-bypass-operation, perkutan koronar intervention og stenting)
   • Hjertesvigt ≥ grad 2 af New York Heart Association (NYHA) funktionsklassificering eller som kræver behandling
   • Ejektionsfraktion (EF) <50 % ved multi-gated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiografiundersøgelse. MUGA-scanning eller ekkokardiografi er ikke påkrævet som screeningstest, hvis der ikke er noget aktuelt mistænkeligt symptom og tidligere hjertesvigt.
   • Vedvarende ukontrolleret hypertension som defineret ved: systolisk >180 mmHg eller diastolisk >100 mmHg trods medicinsk behandling. Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt før screening.
   • Nuværende eller tidligere historie med klinisk signifikant hjertearytmi, atrieflimren og/eller ledningsabnormitet (f. medfødt langt QT-syndrom, komplet AV-blokering)
   • Eventuelle risikofaktorer, der forlænger QTc eller øger sandsynligheden for arytmi, inklusive medicin (f. hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt lang QT-syndrom, historie med Torsades de Pointes)
6. Aktive centralnervesystem (CNS) læsioner (dvs. dem med radiologisk ustabile eller symptomatiske hjernelæsioner). For dem, der modtager strålebehandling eller kirurgisk behandling, kan forsøgspersonen optages, hvis forsøgspersonen opretholdes uden steroidbehandling og tegn på CNS-sygdomsprogression i mere end 4 uger. Patienter med leptomeningeale metastaser er dog udelukket.

7. Anamnese med anden primær cancer. Undtagelser er som følger:

   • Tilstrækkeligt behandlet non-melanom hudkræft (basalcelle- eller planocellulært karcinom), kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen eller stadium I blærekræft, fuldstændig resekeret skjoldbruskkirtelkræft uden fjernmetastase, hvor al behandling er afsluttet (passende sårheling er påkrævet før tilmelding til kliniske forsøg)
   • Andre kurativt behandlede solide tumorer undtagen mavekræft uden tegn på sygdomsfornyelse mindst 36 måneder før deltagelse i dette forsøg
8. Patienten er ikke kommet sig til ≤ grad 1 (undtagen alopeci) fra relaterede bivirkninger af nogen tidligere antineoplastisk behandling.
9. Strålebehandling med et bredt felt (mere end 30 % af knoglemarven) af stråling inden for 4 uger eller strålebehandling med et begrænset strålefelt til palliation inden for 2 uger efter første dosis af undersøgelsesbehandling.
10. Patient, der har gennemgået en større operation ≤ 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller som ikke er kommet sig over bivirkningerne af en sådan procedure.
11. Patienten har en kendt positiv serologi for human immundefektvirus (HIV), aktiv hepatitis B og/eller aktiv hepatitis C-infektion. Hepatitis B-bærere kan tilmeldes, hvis profylaktisk brug af et antiviralt middel med minimal interaktion med CYP3A4 administreres for at hæmme HBV-aktivering (f.eks. entecavir, adefovir)
12. Samtidig medicinering af stærke eller moderate inducere eller hæmmere af CYP3A4 før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (I dette tilfælde, hvis lægemidlet stoppes i mere end 1 uge og skiftes til et andet lægemiddel, der ikke påvirker CYP3A4, kan forsøgspersonen tilmeldes .)
13. Personer, der tager BCRP-hæmmere, allopurinol, soribudin, brivudin eller inden for 4 uger efter ophør og tager tegafur/gimeracil/oteracil eller inden for 7 dage efter ophør
14. Anamnese med allogen knoglemarvstransplantation eller organtransplantation
15. Som bedømt af investigator, alle andre symptomer og associeret sygdom, for hvilke investigator har fastslået, at deltagelse i denne undersøgelse er kontraindiceret (f.eks. Infektion/betændelse; alvorlig leverdysfunktion; bilateral diffus interstitiel lungesygdom; ukontrolleret nyresygdom; ustabil hjerte- og lungesygdom; hæmoragisk sygdom; intestinal obstruktion; ude af stand til at sluge orale piller; sociale og psykiske problemer osv.)
16. Medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens evne til at forstå emneinformationen, give det informerede samtykke, følge protokolprocessen eller fuldføre det kliniske forsøg