Um estudo fase lb/ll, aberto, de braço único com olinvacimab e capecitabina em pacientes com mCRC (OLCAP)

Critério de inclusão:

1. Fase Ib: Indivíduos com câncer colorretal avançado/recorrente confirmado histologicamente que progrediram com duas quimioterapias padrão anteriores Fase II: Paciente com câncer colorretal confirmado histologicamente ou citologicamente que progrediu, era intolerante ou inadequado para o tratamento com fluoropirimidina , oxaliplatina, irinotecano e agentes direcionados (Se o indivíduo recebeu quimioterapia adjuvante após cirurgia curativa e dissecção de linfonodos para câncer colorretal, a quimioterapia adjuvante é considerada a quimioterapia paliativa de primeira linha se a doença recorrer durante a quimioterapia adjuvante ou dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante.)
2. Permitir 2 linhas anteriores de bloqueios anti-VEGF
3. O paciente tem doença avaliável de acordo com RECIST 1.1. (As lesões mensuráveis ​​não são obrigatórias para inclusão no estudo.)
4. Idade ≥ 19 anos do sexo masculino e feminino
5. Status de desempenho ECOG (PS) 0-1

6. Medula óssea e função de órgãos adequadas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   • Plaquetas ≥ 75 x 109/L
   • Creatinina sérica ≤ LSN (limite superior do normal) x 1,5 ou depuração de creatinina sérica > 30 mL/min
   • Bilirrubina total: ≤ 2,0 × LSN, Indivíduos com obstrução do ducto biliar serão elegíveis se atenderem aos critérios após drenagem biliar apropriada
   • Fase Ib: Alanina aminotransferase (AST) e aspartato aminotransferase (ALT) ≤ 3 x LSN (independentemente de metástases hepáticas)
   • Fase II: AST e ALT ≤ 3 x LSN se metástases hepáticas estiverem ausentes, ou AST e ALT ≤ 5 x LSN se metástases hepáticas estiverem presentes.
7. Função cardíaca adequada: QTc ≤480 ms; se o QTc exceder 480 ms, os indivíduos podem ser inscritos se o valor médio do QTc for inferior a 480 ms medindo 3 vezes consecutivas no total.
8. O sujeito é capaz de engolir e reter a medicação oral
9. Teste de β-HCG sérico negativo dentro de 14 dias antes da primeira administração do tratamento do estudo (somente mulheres com potencial para engravidar).
10. A exigência de contracepção deve ser observada pelo sujeito.
11. Esperança de vida de pelo menos 3 meses
12. O sujeito assinou o Formulário de Consentimento Informado (TCLE) antes de qualquer procedimento de triagem ser realizado.

Critério de exclusão:

1. O paciente tem hipersensibilidade conhecida ou suspeita a fluoropirimidinas.
2. Qualquer quimioterapia citotóxica de um regime de tratamento anterior em 14 dias. Se o sujeito recebeu um medicamento experimental de outro ensaio clínico, o sujeito pode ser inscrito após 2 semanas da última administração e mais de 5 vezes a meia-vida do medicamento experimental. Se a terapia de anticorpo monoclonal incluindo o agente anti VEGF foi administrada, o sujeito pode ser inscrito após quatro semanas após a última vez.
3. Pacientes com deficiência completa ou parcial de dihidropirimidina desidrogenase.
4. Infecções intercorrentes graves não controladas

5. Doença médica ou psiquiátrica intercorrente grave, incluindo doença cardíaca ativa

   • Síndrome coronariana aguda nos 6 meses anteriores ao início do medicamento do estudo (incluindo infarto do miocárdio ou angina instável, cirurgia de enxerto de revascularização do miocárdio, intervenção coronária percutânea e colocação de stent)
   • Insuficiência cardíaca ≥ grau 2 pela classificação funcional da New York Heart Association (NYHA) ou que requer tratamento
   • Fração de ejeção (FE) <50% na aquisição multi-gated (MUGA) ou exame de ecocardiografia. A MUGA ou a ecocardiografia não são necessárias como teste de triagem se não houver nenhum sintoma suspeito atual e histórico de insuficiência cardíaca.
   • Hipertensão persistente não controlada definida por: sistólica >180 mmHg ou diastólica >100 mmHg apesar do tratamento médico. É permitido iniciar ou ajustar a(s) medicação(ões) anti-hipertensiva(s) antes da triagem.
   • Histórico atual ou passado de arritmia cardíaca clinicamente significativa, fibrilação atrial e/ou anormalidade de condução (p. síndrome do QT longo congênito, bloqueio AV completo)
   • Quaisquer fatores de risco que prolonguem o intervalo QTc ou aumentem a probabilidade de arritmia, incluindo medicamentos (p. insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história de Torsades de Pointes)
6. Lesões ativas do sistema nervoso central (SNC) (ou seja, aquelas com lesões cerebrais radiologicamente instáveis ​​ou sintomáticas). Para aqueles que recebem radiação ou tratamento cirúrgico, o sujeito pode ser inscrito se o sujeito for mantido sem terapia com esteroides e a evidência de progressão da doença do SNC por mais de 4 semanas. No entanto, pacientes com metástases leptomeníngeas são excluídos.

7. História de outro câncer primário. As exceções são as seguintes:

   • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado (carcinoma basocelular ou espinocelular), câncer in situ do colo do útero tratado curativamente ou câncer de bexiga em estágio I, câncer de tireoide completamente ressecado sem metástase à distância em que todo o tratamento foi concluído (requer cicatrização adequada da ferida antes da inscrição no ensaio clínico)
   • Outros tumores sólidos tratados curativamente, exceto câncer gástrico, sem evidência de recorrência da doença pelo menos 36 meses antes de participar deste estudo
8. O paciente não se recuperou para ≤ grau 1 (exceto alopecia) de efeitos adversos relacionados a qualquer terapia antineoplásica anterior.
9. Radioterapia com um campo amplo de radiação (mais de 30% da medula óssea) dentro de 4 semanas ou radioterapia com um campo limitado de radiação para paliação dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
10. Paciente que passou por cirurgia de grande porte ≤ 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo ou que não se recuperou dos efeitos adversos de tal procedimento.
11. O paciente tem uma sorologia positiva conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ativa e/ou infecção ativa por hepatite C. Portadores de hepatite B podem ser inscritos se o uso profilático de um agente antiviral com interação mínima com CYP3A4 for administrado para inibir a ativação do HBV (por exemplo, entecavir, adefovir)
12. Medicação concomitante de indutores ou inibidores fortes ou moderados do CYP3A4 antes da primeira dose do tratamento do estudo (neste caso, se o medicamento for interrompido por mais de 1 semana e alterado para outro medicamento que não afete o CYP3A4, o sujeito pode ser inscrito .)
13. Pessoas que estão tomando inibidores de BCRP, alopurinol, soribudina, brivudina ou dentro de 4 semanas após parar, e tomando tegafur/gimeracil/oteracil ou dentro de 7 dias após parar
14. História de transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão
15. Conforme julgado pelo investigador, todos os outros sintomas e doenças associadas para os quais o investigador determinou que a participação neste estudo é contraindicada (por exemplo, Infecção/inflamação; disfunção hepática grave; doença pulmonar intersticial difusa bilateral; doença renal descontrolada; doença cardíaca e pulmonar instável; doença hemorrágica; obstrução intestinal; incapaz de engolir comprimidos orais; problemas sociais e psicológicos, etc.)
16. Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que possam interferir na capacidade do sujeito de entender as informações do sujeito, fornecer o consentimento informado, seguir o processo de protocolo ou concluir o ensaio clínico