En fase lb/ll, åpen etikett, enkeltarmsstudie med Olinvacimab og Capecitabin i mCRC-pasienter (OLCAP)

Inklusjonskriterier:

1. Fase Ib: Personer med en histologisk bekreftet, avansert/residiverende tykktarmskreft som har progrediert med to tidligere standard kjemoterapier Fase II: Histologisk eller cytologisk bekreftet kolorektal kreftpasient som hadde progrediert, var intolerante overfor eller var uegnet for behandling med fluoropyrimidin , oksaliplatin, irinotekan og målrettede midler (Hvis forsøkspersonen fikk adjuvant kjemoterapi etter kurativ kirurgi og lymfeknutedisseksjon for tykktarmskreft, anses adjuvant kjemoterapi å være førstelinje palliativ kjemoterapi dersom sykdommen gjentok seg under adjuvant kjemoterapi eller innen 6 måneder etter fullføring av adjuvant kjemoterapi.)
2. Tillat tidligere 2 linjer med anti-VEGF-blokkeringer
3. Pasienten har evaluerbar sykdom i henhold til RECIST 1.1. (Målbare lesjoner er ikke obligatoriske for studieinkludering.)
4. Alder ≥ 19 år på mann og kvinne
5. ECOG ytelsesstatus (PS) 0-1

6. Tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
   • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
   • Blodplater ≥ 75 x 109/L
   • Serumkreatinin ≤ ULN (øvre normalgrense) x 1,5 eller serumkreatininclearance > 30 ml/min.
   • Totalt bilirubin: ≤ 2,0 × ULN, forsøkspersoner med gallegangobstruksjon vil være kvalifisert hvis de oppfyller kriteriene etter passende galledrenasje
   • Fase Ib: Alaninaminotransferase (AST) og aspartataminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN (uavhengig av levermetastaser)
   • Fase II: ASAT og ALAT ≤ 3 x ULN hvis levermetastaser er fraværende, eller ASAT og ALAT ≤ 5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede.
7. Tilstrekkelig hjertefunksjon: QTc ≤480 msek; hvis QTc overstiger 480 msek, kan forsøkspersoner registreres hvis gjennomsnittlig QTc-verdi er mindre enn 480 msek ved å måle totalt 3 ganger etter hverandre.
8. Personen er i stand til å svelge og beholde oral medisin
9. Serum β-HCG test negativ innen 14 dager før første administrasjon av studiebehandlingen (kun kvinner i fertil alder).
10. Krav til prevensjon må observeres av forsøkspersonen.
11. Forventet levetid på minst 3 måneder
12. Subjektet har signert skjemaet for informert samtykke (ICF) før noen screeningprosedyrer blir utført.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienten har en kjent eller mistenkelig overfølsomhet overfor fluorpyrimidiner.
2. Eventuell cytotoksisk kjemoterapi fra et tidligere behandlingsregime innen 14 dager. Hvis forsøkspersonen mottok et undersøkelseslegemiddel fra en annen klinisk utprøving, kan forsøkspersonen registreres etter 2 uker med siste administrering og mer enn 5 x halveringstid av undersøkelsesmedisinen. Hvis monoklonalt antistoffbehandling inkludert anti-VEGF-middel ble gitt, kan forsøkspersonen innmeldes fire uker etter siste behandling.
3. Pasienter med fullstendig eller delvis dihydropyrimidindehydrogenase-mangel.
4. Alvorlige ukontrollerte interkurrente infeksjoner

5. Alvorlig interkurrent medisinsk eller psykiatrisk sykdom, inkludert aktiv hjertesykdom

   • Akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før oppstart av studiemedikamentet (inkludert hjerteinfarkt eller ustabil angina, koronar bypass-operasjon, perkutan koronar intervensjon og stenting)
   • Hjertesvikt ≥ grad 2 av New York Heart Association (NYHA) funksjonsklassifisering eller som krever behandling
   • Ejeksjonsfraksjon (EF) <50 % ved multi-gated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiografiundersøkelse. MUGA-skanning eller ekkokardiografi er ikke nødvendig som screeningtest hvis det ikke er nåværende mistenkelig symptom og tidligere hjertesvikt.
   • Vedvarende ukontrollert hypertensjon som definert ved: systolisk >180 mmHg eller diastolisk >100 mmHg til tross for medisinsk behandling. Start eller justering av antihypertensive medisiner er tillatt før screening.
   • Nåværende eller tidligere historie med klinisk signifikant hjertearytmi, atrieflimmer og/eller ledningsavvik (f. medfødt langt QT-syndrom, fullstendig AV-blokkering)
   • Eventuelle risikofaktorer som forlenger QTc eller øker sannsynligheten for arytmi, inkludert medisiner (f. hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, historie med Torsades de Pointes)
6. Lesjoner i det aktive sentralnervesystemet (CNS) (dvs. de med radiologisk ustabile eller symptomatiske hjernelesjoner). For de som mottar strålebehandling eller kirurgisk behandling, kan forsøkspersonen meldes inn dersom forsøkspersonen opprettholdes uten steroidbehandling og bevis for CNS-sykdomsprogresjon i mer enn 4 uker. Pasienter med leptomeningeale metastaser er imidlertid ekskludert.

7. Historie om annen primær kreft. Unntak er som følger:

   • Adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft (basalcelle- eller plateepitelkarsinom), kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen eller stadium I blærekreft, fullstendig resekert kreft i skjoldbruskkjertelen uten fjernmetastaser der all behandling er fullført (passende sårheling er nødvendig før påmelding til kliniske forsøk)
   • Andre kurativt behandlede solide svulster bortsett fra magekreft uten tegn på tilbakefall av sykdommen minst 36 måneder før de deltok i denne studien
8. Pasienten har ikke kommet seg til ≤ grad 1 (unntatt alopecia) fra relaterte bivirkninger av noen tidligere antineoplastisk behandling.
9. Strålebehandling med et bredt felt (mer enn 30 % av benmargen) av stråling innen 4 uker eller strålebehandling med et begrenset strålefelt for palliasjon innen 2 uker etter første dose studiebehandling.
10. Pasient som har gjennomgått større operasjoner ≤ 4 uker før oppstart av studiebehandling eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre.
11. Pasienten har en kjent positiv serologi for humant immunsviktvirus (HIV), aktiv hepatitt B og/eller aktiv hepatitt C-infeksjon. Hepatitt B-bærere kan bli registrert hvis profylaktisk bruk av et antiviralt middel med minimal interaksjon med CYP3A4 administreres for å hemme HBV-aktivering (f.eks. entecavir, adefovir)
12. Samtidig medisinering av sterke eller moderate induktorer eller hemmere av CYP3A4 før den første dosen av studiebehandlingen (I dette tilfellet, hvis stoffet stoppes i mer enn 1 uke og endres til et annet medikament som ikke påvirker CYP3A4, kan pasienten bli registrert .)
13. Personer som tar BCRP-hemmere, allopurinol, soribudin, brivudin eller innen 4 uker etter at de har sluttet, og som tar tegafur/gimeracil/oteracil eller innen 7 dager etter seponering
14. Anamnese med allogen benmargstransplantasjon eller organtransplantasjon
15. Som bedømt av etterforskeren, alle andre symptomer og tilhørende sykdom som etterforskeren har bestemt at deltakelse i denne studien er kontraindisert for (f.eks. Infeksjon/betennelse; alvorlig leverdysfunksjon; bilateral diffus interstitiell lungesykdom; ukontrollert nyresykdom; ustabil hjerte- og lungesykdom; hemorragisk sykdom; tarmobstruksjon; ute av stand til å svelge orale piller; sosiale og psykologiske problemer osv.)
16. Medisinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstander som kan forstyrre forsøkspersonens evne til å forstå emneinformasjonen, gi informert samtykke, følge protokollprosessen eller fullføre den kliniske utprøvingen