Eine offene, einarmige Phase-Ib/II-Studie mit Olinvacimab und Capecitabin bei mCRC-Patienten (OLCAP)

Einschlusskriterien:

1. Phase Ib: Patienten mit einem histologisch bestätigten, fortgeschrittenen/rezidivierenden Darmkrebs, der unter zwei vorherigen Standard-Chemotherapien Fortschritte gemacht hat. Phase II: Histologisch oder zytologisch bestätigter Darmkrebspatient, der fortgeschritten war, eine Behandlung mit Fluoropyrimidin nicht vertragen hatte oder für die Behandlung mit Fluoropyrimidin ungeeignet war , Oxaliplatin, Irinotecan und zielgerichtete Wirkstoffe (Wenn der Proband nach einer kurativen Operation und Lymphknotendissektion wegen Darmkrebs eine adjuvante Chemotherapie erhielt, gilt die adjuvante Chemotherapie als palliative Erstlinien-Chemotherapie, wenn die Krankheit während der adjuvanten Chemotherapie oder innerhalb von 6 Monaten danach erneut auftrat der Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie.)
2. Erlauben Sie die vorherigen 2 Linien von Anti-VEGF-Blockaden
3. Der Patient hat eine auswertbare Krankheit gemäß RECIST 1.1. (Messbare Läsionen sind für die Aufnahme in die Studie nicht zwingend erforderlich.)
4. Alter ≥ 19 Jahre bei Männern und Frauen
5. ECOG-Leistungsstatus (PS) 0-1

6. Angemessene Knochenmarks- und Organfunktion gemäß den folgenden Laborwerten:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
   • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
   • Thrombozyten ≥ 75 x 109/L
   • Serumkreatinin ≤ ULN (Obergrenze des Normalwerts) x 1,5 oder Serumkreatinin-Clearance > 30 ml/min
   • Gesamtbilirubin: ≤ 2,0 × ULN. Personen mit einer Gallengangsobstruktion sind teilnahmeberechtigt, wenn sie nach angemessener Gallenableitung die Kriterien erfüllen
   • Phase Ib: Alaninaminotransferase (AST) und Aspartataminotransferase (ALT) ≤ 3 x ULN (unabhängig von Lebermetastasen)
   • Phase II: AST und ALT ≤ 3 x ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen, oder AST und ALT ≤ 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind.
7. Angemessene Herzfunktion: QTc ≤480 ms; Wenn der QTc-Wert 480 ms überschreitet, können Probanden aufgenommen werden, wenn der durchschnittliche QTc-Wert unter 480 ms liegt, indem insgesamt dreimal hintereinander gemessen wird.
8. Der Proband ist in der Lage, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten
9. Serum-β-HCG-Test innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung der Studienbehandlung negativ (nur Frauen im gebärfähigen Alter).
10. Die Vorschriften zur Empfängnisverhütung müssen vom Probanden beachtet werden.
11. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
12. Der Proband hat das Formular zur Einwilligung nach Aufklärung (ICF) unterzeichnet, bevor Screening-Verfahren durchgeführt werden.

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat eine bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegenüber Fluoropyrimidinen.
2. Jede zytotoxische Chemotherapie aus einem früheren Behandlungsschema innerhalb von 14 Tagen. Wenn der Proband ein Prüfpräparat aus einer anderen klinischen Studie erhalten hat, kann der Proband nach zwei Wochen der letzten Verabreichung und mehr als dem Fünffachen der Halbwertszeit des Prüfpräparats aufgenommen werden. Wenn eine monoklonale Antikörpertherapie einschließlich Anti-VEGF-Wirkstoff verabreicht wurde, kann der Proband vier Wochen nach der letzten Dosis aufgenommen werden.
3. Patienten mit vollständigem oder teilweisem Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel.
4. Schwerwiegende unkontrollierte interkurrente Infektionen

5. Schwere interkurrente medizinische oder psychiatrische Erkrankung, einschließlich aktiver Herzerkrankung

   • Akutes Koronarsyndrom innerhalb der 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation (einschließlich Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, perkutane Koronarintervention und Stentimplantation)
   • Herzinsuffizienz ≥ Grad 2 gemäß der Funktionsklassifikation der New York Heart Association (NYHA) oder die eine Behandlung erfordert
   • Ejektionsfraktion (EF) <50 % bei MUGA-Scan (Multi-Gated Acquisition) oder Echokardiographie-Untersuchung. MUGA-Scan oder Echokardiographie sind als Screening-Test nicht erforderlich, wenn keine aktuellen verdächtigen Symptome vorliegen und keine Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte vorliegt.
   • Anhaltende unkontrollierte Hypertonie im Sinne von: systolisch >180 mmHg oder diastolisch >100 mmHg trotz medizinischer Behandlung. Die Einführung oder Anpassung blutdrucksenkender Medikamente ist vor dem Screening zulässig.
   • Aktuelle oder frühere Vorgeschichte klinisch signifikanter Herzrhythmusstörungen, Vorhofflimmern und/oder Reizleitungsstörungen (z. B. angeborenes Long-QT-Syndrom, kompletter AV-Block)
   • Alle Risikofaktoren, die QTc verlängern oder die Wahrscheinlichkeit einer Herzrhythmusstörung erhöhen, einschließlich Medikamenten (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes langes QT-Syndrom, Torsades de Pointes in der Vorgeschichte)
6. Aktive Läsionen des Zentralnervensystems (ZNS) (d. h. solche mit radiologisch instabilen oder symptomatischen Hirnläsionen). Für diejenigen, die eine Bestrahlung oder eine chirurgische Behandlung erhalten, kann der Proband eingeschrieben werden, wenn der Proband länger als 4 Wochen ohne Steroidtherapie auskommt und Hinweise auf ein Fortschreiten der ZNS-Erkrankung vorliegen. Patienten mit leptomeningealen Metastasen sind jedoch ausgeschlossen.

7. Vorgeschichte anderer primärer Krebserkrankungen. Ausnahmen sind wie folgt:

   • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom), kurativ behandelter in situ-Zervixkrebs oder Blasenkrebs im Stadium I, vollständig resezierter Schilddrüsenkrebs ohne Fernmetastasen, bei dem die gesamte Behandlung abgeschlossen ist (eine entsprechende Wundheilung ist erforderlich). vor der Einschreibung in eine klinische Studie)
   • Andere kurativ behandelte solide Tumoren außer Magenkrebs, bei denen mindestens 36 Monate vor der Teilnahme an dieser Studie keine Anzeichen eines erneuten Auftretens der Krankheit aufgetreten sind
8. Der Patient hat sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer früheren antineoplastischen Therapie nicht bis zum Grad ≤ 1 (außer Alopezie) erholt.
9. Strahlentherapie mit einem weiten Strahlenfeld (mehr als 30 % des Knochenmarks) innerhalb von 4 Wochen oder Strahlentherapie mit einem begrenzten Strahlenfeld zur Linderung innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.
10. Patient, der sich ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einer größeren Operation unterzogen hat oder sich von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs nicht erholt hat.
11. Der Patient hat eine bekannte positive Serologie für das humane Immundefizienzvirus (HIV), eine aktive Hepatitis B- und/oder eine aktive Hepatitis C-Infektion. Hepatitis-B-Träger können aufgenommen werden, wenn prophylaktisch ein antiviraler Wirkstoff mit minimaler Wechselwirkung mit CYP3A4 verabreicht wird, um die HBV-Aktivierung zu hemmen (z. B. Entecavir, Adefovir).
12. Begleitmedikation mit starken oder mäßigen Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (In diesem Fall kann der Proband aufgenommen werden, wenn das Medikament länger als eine Woche abgesetzt und auf ein anderes Medikament umgestellt wird, das keinen Einfluss auf CYP3A4 hat .)
13. Personen, die BCRP-Hemmer, Allopurinol, Soribidin, Brivudin oder innerhalb von 4 Wochen nach dem Absetzen einnehmen, und die Tegafur/Gimeracil/Oteracil oder innerhalb von 7 Tagen nach dem Absetzen einnehmen
14. Vorgeschichte einer allogenen Knochenmarktransplantation oder Organtransplantation
15. Nach Einschätzung des Prüfarztes sind alle anderen Symptome und damit verbundenen Krankheiten, für die der Prüfer festgestellt hat, dass die Teilnahme an dieser Studie kontraindiziert ist (z. B. Infektion/Entzündung; schwere Leberfunktionsstörung; bilaterale diffuse interstitielle Lungenerkrankung; unkontrollierte Nierenerkrankung; instabile Herz- und Lungenerkrankung; hämorrhagische Erkrankung; Darmverschluss; nicht in der Lage, orale Pillen zu schlucken; soziale und psychische Probleme usw.)
16. Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Erkrankungen, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen können, die Informationen des Probanden zu verstehen, die Einverständniserklärung abzugeben, den Protokollprozess zu befolgen oder die klinische Studie abzuschließen