Фаза lb/ll, открытое, одногрупповое исследование олинвацимаба и капецитабина у пациентов с мКРР (OLCAP)

Критерии включения:

1. Фаза Ib: Субъекты с гистологически подтвержденным распространенным/рецидивирующим колоректальным раком, которые прогрессировали на двух предшествующих стандартных химиотерапевтических курсах. Фаза II: Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным колоректальным раком, которые прогрессировали, не переносили или не подходили для лечения фторпиримидином. , оксалиплатин, иринотекан и таргетные агенты (если субъект получил адъювантную химиотерапию после лечебной операции и диссекции лимфатических узлов по поводу колоректального рака, адъювантная химиотерапия считается паллиативной химиотерапией первой линии, если заболевание рецидивировало во время адъювантной химиотерапии или в течение 6 месяцев после завершение адъювантной химиотерапии).
2. Разрешить предыдущие 2 линии блокады анти-VEGF
3. Пациент имеет поддающееся оценке заболевание в соответствии с RECIST 1.1. (Измеряемые поражения не являются обязательными для включения в исследование.)
4. Возраст ≥ 19 лет мужчин и женщин
5. Состояние производительности ECOG (PS) 0-1

6. Адекватная функция костного мозга и органов определяется следующими лабораторными показателями:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 x 109/л
   • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
   • Тромбоциты ≥ 75 x 109/л
   • Креатинин сыворотки ≤ ВГН (верхняя граница нормы) x 1,5 или клиренс креатинина сыворотки > 30 мл/мин.
   • Общий билирубин: ≤ 2,0 × ВГН. Субъекты с обструкцией желчных протоков будут иметь право на участие, если они соответствуют критериям после соответствующего дренирования желчи.
   • Фаза Ib: аланинаминотрансфераза (АСТ) и аспартатаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 x ВГН (независимо от метастазов в печень)
   • Фаза II: АСТ и АЛТ ≤ 3 х ВГН, если метастазы в печени отсутствуют, или АСТ и АЛТ ≤ 5 х ВГН, если метастазы в печени присутствуют.
7. Адекватная сердечная функция: QTc ≤480 мс; если QTc превышает 480 мс, субъекты могут быть зачислены, если среднее значение QTc меньше 480 мс, путем измерения в общей сложности 3 раза подряд.
8. Субъект может глотать и удерживать пероральные лекарства
9. Отрицательный результат теста на β-ХГЧ в сыворотке крови в течение 14 дней до первого введения исследуемого препарата (только для женщин детородного возраста).
10. Субъект должен соблюдать требования контрацепции.
11. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев
12. Субъект подписал форму информированного согласия (ICF) до выполнения каких-либо процедур проверки.

Критерий исключения:

1. Пациент имеет известную или подозрительную гиперчувствительность к фторпиримидинам.
2. Любая цитотоксическая химиотерапия из предыдущей схемы лечения в течение 14 дней. Если субъект получил исследуемый препарат из другого клинического испытания, субъект может быть включен в исследование после 2 недель после последнего введения и периода полувыведения исследуемого препарата более чем в 5 раз. Если проводилась терапия моноклональными антителами, включающая агент против VEGF, субъект может быть включен в исследование через четыре недели после последнего приема.
3. Пациенты с полным или частичным дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы.
4. Серьезные неконтролируемые интеркуррентные инфекции

5. Серьезные интеркуррентные медицинские или психические заболевания, включая активное сердечное заболевание.

   • Острый коронарный синдром в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата (включая инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, чрескожное коронарное вмешательство и стентирование)
   • Сердечная недостаточность ≥ 2 степени по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или требующая лечения
   • Фракция выброса (ФВ) <50% при сканировании с множественными воротами (MUGA) или эхокардиографическом исследовании. MUGA-сканирование или эхокардиография не требуются в качестве скринингового теста, если нет текущих подозрительных симптомов и сердечной недостаточности в анамнезе.
   • Стойкая неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как: систолическое > 180 мм рт. ст. или диастолическое > 100 мм рт. ст., несмотря на медикаментозное лечение. До скрининга разрешается начинать или корректировать прием антигипертензивных препаратов.
   • Наличие в анамнезе или в анамнезе клинически значимой сердечной аритмии, мерцательной аритмии и/или нарушения проводимости (например, врожденный синдром удлиненного интервала QT, полная атриовентрикулярная блокада)
   • Любые факторы риска, удлиняющие интервал QTc или повышающие вероятность аритмии, включая медикаментозное лечение (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, пируэтная тахикардия в анамнезе)
6. Активные поражения центральной нервной системы (ЦНС) (то есть с рентгенологически нестабильными или симптоматическими поражениями головного мозга). Для тех, кто получает лучевое или хирургическое лечение, субъект может быть зачислен, если субъект поддерживается без стероидной терапии и имеет признаки прогрессирования заболевания ЦНС в течение более 4 недель. Однако исключены пациенты с лептоменингеальными метастазами.

7. История другого первичного рака. Исключения следующие:

   • Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи (базальноклеточный или плоскоклеточный рак), радикально пролеченный рак шейки матки in situ или рак мочевого пузыря I стадии, полностью удаленный рак щитовидной железы без отдаленных метастазов, при котором все лечение было завершено (требуется надлежащее заживление раны) до включения в клиническое исследование)
   • Другие солидные опухоли, подвергшиеся радикальному лечению, за исключением рака желудка, при отсутствии признаков рецидива заболевания по крайней мере за 36 месяцев до участия в этом исследовании.
8. Пациент не восстановился до степени ≤ 1 (за исключением алопеции) от сопутствующих побочных эффектов любой предшествующей противоопухолевой терапии.
9. Лучевая терапия с широким полем (более 30% костного мозга) облучения в течение 4 недель или лучевая терапия с ограниченным полем облучения для паллиативного лечения в течение 2 недель после первой дозы исследуемого лечения.
10. Пациент, перенесший серьезную операцию ≤ 4 недель до начала исследуемого лечения или не оправившийся от побочных эффектов такой процедуры.
11. Пациент имеет известный положительный серологический анализ на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), активный гепатит В и/или активный гепатит С. Носители гепатита В могут быть зачислены, если профилактическое использование противовирусного препарата с минимальным взаимодействием с CYP3A4 вводится для подавления активации HBV (например, энтекавир, адефовир).
12. Сопутствующее лечение сильными или умеренными индукторами или ингибиторами CYP3A4 перед первой дозой исследуемого лечения (в этом случае, если прием препарата прекращают более чем на 1 неделю и заменяют другим препаратом, не влияющим на CYP3A4, субъект может быть включен в исследование). .)
13. Люди, принимающие ингибиторы BCRP, аллопуринол, сорибудин, бривудин или в течение 4 недель после прекращения приема, а также принимающие тегафур/гимерацил/отарацил или в течение 7 дней после прекращения приема
14. История аллогенной трансплантации костного мозга или трансплантации органов
15. По мнению исследователя, все другие симптомы и сопутствующие заболевания, в отношении которых исследователь определил, что участие в этом исследовании противопоказано (например, Инфекция/воспаление; тяжелая дисфункция печени; двустороннее диффузное интерстициальное заболевание легких; неконтролируемое заболевание почек; нестабильная болезнь сердца и легких; геморрагическая болезнь; кишечная непроходимость; не может глотать пероральные таблетки; социальные и психологические проблемы и др.)
16. Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые могут помешать субъекту понять информацию о субъекте, дать информированное согласие, следовать процессу протокола или завершить клиническое исследование.