Otwarte, jednoramienne badanie fazy Ib/II z użyciem olinwacymabu i kapecytabiny u pacjentów z mCRC (OLCAP)

Kryteria przyjęcia:

1. Faza Ib: Pacjenci z potwierdzonym histologicznie zaawansowanym/nawracającym rakiem jelita grubego, u których doszło do progresji po dwóch wcześniejszych standardowych chemioterapiach Faza II: Pacjenci z rakiem jelita grubego potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie, u których nastąpiła progresja, nietolerancja lub nieodpowiednie leczenie fluoropirymidyną , oksaliplatyna, irynotekan i leki celowane (jeśli pacjent otrzymał chemioterapię uzupełniającą po zabiegu radykalnym i wycięciu węzłów chłonnych z powodu raka jelita grubego, chemioterapię uzupełniającą uważa się za chemioterapię paliatywną pierwszego rzutu, jeśli choroba nawróciła podczas chemioterapii uzupełniającej lub w ciągu 6 miesięcy po jej zakończeniu) zakończenie chemioterapii adjuwantowej).
2. Zezwalaj na poprzednie 2 linie blokad anty-VEGF
3. U pacjenta występuje choroba podlegająca ocenie zgodnie z RECIST 1.1. (Wymierne zmiany nie są obowiązkowe do włączenia do badania).
4. Wiek ≥ 19 lat dla mężczyzn i kobiet
5. Stan sprawności ECOG (PS) 0-1

6. Odpowiednia czynność szpiku kostnego i narządów określona przez następujące wartości laboratoryjne:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
   • Płytki krwi ≥ 75 x 109/l
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ GGN (górna granica normy) x 1,5 lub klirens kreatyniny w surowicy > 30 ml/min
   • Bilirubina całkowita: ≤ 2,0 × ULN. Pacjenci z niedrożnością dróg żółciowych będą kwalifikowani, jeśli spełnią kryteria po odpowiednim drenażu żółci
   • Faza Ib: aminotransferaza alaninowa (AST) i aminotransferaza asparaginianowa (ALT) ≤ 3 x GGN (niezależnie od przerzutów do wątroby)
   • Faza II: AspAT i ALT ≤ 3 x GGN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby lub AspAT i ALT ≤ 5 x GGN, jeśli są obecne przerzuty do wątroby.
7. Odpowiednia czynność serca: QTc ≤480 ms; jeśli QTc przekracza 480 ms, pacjentów można zarejestrować, jeśli średnia wartość QTc jest mniejsza niż 480 ms, wykonując łącznie 3 kolejne pomiary.
8. Pacjent jest w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne
9. Ujemny wynik testu β-HCG w surowicy w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem badanego leku (tylko kobiety w wieku rozrodczym).
10. Pacjentka musi przestrzegać wymogu antykoncepcji.
11. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące
12. Podmiot podpisał formularz świadomej zgody (ICF) przed wykonaniem jakichkolwiek procedur przesiewowych.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjent ma znaną lub podejrzewaną nadwrażliwość na fluoropirymidyny.
2. Jakakolwiek chemioterapia cytotoksyczna z poprzedniego schematu leczenia w ciągu 14 dni. Jeśli pacjent otrzymał badany lek z innego badania klinicznego, można go włączyć po 2 tygodniach od ostatniego podania i ponad 5-krotnym okresie półtrwania badanego leku. Jeśli zastosowano terapię przeciwciałami monoklonalnymi, w tym środek anty-VEGF, osobnika można włączyć do badania po czterech tygodniach od ostatniej dawki.
3. Pacjenci z całkowitym lub częściowym niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej.
4. Poważne niekontrolowane zakażenia współistniejące

5. Poważna współistniejąca choroba medyczna lub psychiatryczna, w tym czynna choroba serca

   • Ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku (w tym zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa, operacja pomostowania aortalno-wieńcowego, przezskórna interwencja wieńcowa i stentowanie)
   • Niewydolność serca ≥ stopnia 2 według klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association (NYHA) lub wymagająca leczenia
   • Frakcja wyrzutowa (EF) <50% w badaniu wielobramkowym (MUGA) lub badaniu echokardiograficznym. Skan MUGA lub echokardiografia nie są wymagane jako badanie przesiewowe, jeśli nie ma obecnie podejrzanych objawów i historii niewydolności serca w przeszłości.
   • Utrzymujące się niekontrolowane nadciśnienie tętnicze zdefiniowane jako: skurczowe >180 mmHg lub rozkurczowe >100 mmHg pomimo leczenia. Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed badaniem przesiewowym.
   • Obecna lub przebyta klinicznie istotna arytmia serca, migotanie przedsionków i/lub zaburzenia przewodzenia (np. wrodzony zespół wydłużonego QT, całkowity blok AV)
   • Wszelkie czynniki ryzyka, które wydłużają odstęp QTc lub zwiększają prawdopodobieństwo wystąpienia arytmii, w tym leki (np. niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego QT, torsades de pointes w wywiadzie)
6. Aktywne uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (tj. te z niestabilnymi radiologicznie lub objawowymi uszkodzeniami mózgu). W przypadku pacjentów, którzy otrzymują radioterapię lub leczenie chirurgiczne, pacjent może zostać włączony, jeśli pacjent jest podtrzymywany bez terapii sterydowej i dowodów na progresję choroby OUN przez ponad 4 tygodnie. Jednak pacjenci z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych są wykluczeni.

7. Historia innego pierwotnego raka. Wyjątki są następujące:

   • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry (rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy), leczony in situ rak szyjki macicy lub rak pęcherza moczowego w stadium I, całkowicie wycięty rak tarczycy bez przerzutów odległych, w przypadku którego ukończono całe leczenie (wymagane jest odpowiednie wygojenie rany przed włączeniem do badania klinicznego)
   • Inne wyleczone guzy lite, z wyjątkiem raka żołądka, bez dowodów nawrotu choroby co najmniej 36 miesięcy przed udziałem w tym badaniu
8. Stan pacjenta nie powrócił do stopnia ≤ 1 (z wyjątkiem łysienia) po powiązanych działaniach niepożądanych jakiejkolwiek wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej.
9. Radioterapia szerokim polem (ponad 30% szpiku kostnego) promieniowania w ciągu 4 tygodni lub radioterapia ograniczonym polem promieniowania w leczeniu paliatywnym w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
10. Pacjent, który przeszedł poważną operację ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub który nie wyzdrowiał po działaniach niepożądanych takiej procedury.
11. Pacjent ma znany dodatni wynik badań serologicznych w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), czynnego zapalenia wątroby typu B i/lub czynnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B mogą zostać włączeni do badania, jeśli profilaktycznie podaje się lek przeciwwirusowy o minimalnej interakcji z CYP3A4 w celu zahamowania aktywacji HBV (np. entekawir, adefowir)
12. Jednoczesne przyjmowanie silnych lub umiarkowanych induktorów lub inhibitorów CYP3A4 przed pierwszą dawką badanego leku (W takim przypadku, jeśli lek zostanie odstawiony na dłużej niż 1 tydzień i zmieniony na inny lek, który nie wpływa na CYP3A4, wtedy uczestnik może zostać włączony .)
13. Osoby, które przyjmują inhibitory BCRP, allopurynol, sorybudynę, brywudynę lub w ciągu 4 tygodni od zaprzestania oraz przyjmujące tegafur/gimeracyl/oteracyl lub w ciągu 7 dni od zaprzestania
14. Historia allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub przeszczepu narządu
15. Według oceny badacza, wszystkie inne objawy i związane z nimi choroby, w przypadku których badacz stwierdził, że udział w tym badaniu jest przeciwwskazany (np. Infekcja/zapalenie; ciężka dysfunkcja wątroby; obustronna rozlana śródmiąższowa choroba płuc; niekontrolowana choroba nerek; niestabilna choroba serca i płuc; choroba krwotoczna; niedrożność jelit; niezdolność do połykania tabletek doustnych; problemy społeczne, psychologiczne itp.)
16. Warunki medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które mogą zakłócać zdolność uczestnika do zrozumienia informacji, wyrażenia świadomej zgody, postępowania zgodnie z protokołem lub ukończenia badania klinicznego