Immunothérapie (NHS-IL12 et Bintrafusp Alfa) et radiothérapie pour le traitement du cancer du sein métastatique à récepteurs hormonaux positifs et HER2 négatif, l'essai REINA

Critère d'intégration:

• Est disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai et a signé le formulaire de consentement éclairé écrit approprié, approuvé par le comité d'examen institutionnel (IRB)/comité d'éthique indépendant (CEI) de l'investigateur, avant la réalisation de toute activité d'essai
• Est âgé> = 18 ans au moment de l'entrée à l'étude
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception adéquate pour éviter une grossesse tout au long de l'étude et jusqu'à 8 semaines après la dernière dose du produit expérimental de manière à minimiser le risque de grossesse. Les hommes à l'étude doivent également utiliser une contraception. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) sont des femmes qui n'ont pas été ménopausées depuis plus d'un an ou qui ont subi une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale

• A confirmé un cancer du sein HR+ et HER2 négatif avec une maladie métastatique connue. Les patients éligibles doivent avoir une expression du récepteur des œstrogènes (ER) et/ou de la progestérone (PR) de 10 % ou plus par immunohistochimie (IHC). HER2 négatif ou non amplifié est déterminé par les critères actuels de l'American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists (ASCO-CAP) qui sont les suivants : test HER2 par IHC comme 0 ou 1+. Si HER2 est 2+, une ISH (hybridation in situ) doit être réalisée. HER2 est positif si :

  • IHC 3+ basé sur la coloration de la membrane circonférentielle qui est

    • Complet, intense

  • ISH positif basé sur :

    • Nombre moyen de copies HER2 à sonde unique >= 6,0 signaux/cellule
    • Rapport HER2/CEP17 à double sonde >= 2,0 avec un nombre moyen de copies HER2 >= 4,0 signaux/cellule
    • Rapport HER2/CEP17 à double sonde >= 2,0 avec un nombre moyen de copies HER2 < 4,0 signaux/cellule
    • Rapport HER2/CEP17 à double sonde < 2,0 avec un nombre moyen de copies HER2 >= 6,0 signaux/cellule
• A au moins 2 sites identifiés de maladie métastatique. Cela peut inclure des zones de maladie métastatique à l'os, mais un site supplémentaire de la maladie métastatique doit se prêter à une biopsie
• A une maladie mesurable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours)
• N'a pas reçu plus de 5 lignes de chimiothérapie précédentes et a reçu au moins une ligne de traitement avec une thérapie endocrinienne ou une combinaison de thérapie endocrinienne
• Hémoglobine >= 10,0 g/dL
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 par mm^3)
• Numération plaquettaire >= 100 x 10^9/L (>= 100 000 par mm^3)
• Bilirubine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux sujets atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente qui est principalement non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique), qui ne seront autorisés qu'avec l'approbation du médecin traitant, de l'investigateur principal (IP) ou du co-IP
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas il doit être =< 5 x LSN
• Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites, examens et évaluations programmés (y compris le suivi)
• La participation au protocole est telle que le traitement sera administré en ambulatoire. Le statut d'hospitalisation n'est pas requis et le changement de statut ne nécessite pas le retrait du protocole
• N'a pas subi de chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude. Les chirurgies d'accès veineux central et/ou les placements ne seraient pas considérés comme une chirurgie majeure

Critère d'exclusion:

• Traitement anticancéreux dans les 14 jours précédant le début du traitement d'essai (par ex. thérapie cytoréductrice, radiothérapie, etc.), ou chirurgie dans les 4 semaines suivant le début du traitement d'essai

• Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de :

  • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue = < 3 ans avant la première dose du médicament à l'étude et à faible risque potentiel de récidive
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie, par exemple, cancer du col de l'utérus in situ
• Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) >= 470 ms
• Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 28 jours précédant la première dose de M7824 ou de NHS-IL-12, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent
• Maladie auto-immune active ou antérieurement documentée au cours des 2 dernières années
• Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (p. ex., maladie de Crohn, colite ulcéreuse)

• Infections aiguës ou chroniques importantes incluant, entre autres :

  • Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou syndrome d'immunodéficience acquise connu
  • Virus actif de l'hépatite B (antigène de surface du VHB positif) ou virus de l'hépatite C (anticorps du VHC positif et/ou ARN du VHC positif)
  • Sujets atteints de tuberculose active connue (antécédents d'exposition ou antécédents de test de tuberculose positif plus présence de symptômes cliniques, signes physiques ou radiographiques)
• Antécédents de greffe d'organe allogénique
• Antécédents d'hypersensibilité au M7824 ou au NHS-IL-12 ou à tout excipient de l'un ou l'autre composé
• Antécédents de maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un ulcère peptique actif ou une gastrite, une diathèse hémorragique active, y compris tout sujet connu pour avoir des signes de une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit
• Antécédents connus de diagnostic clinique antérieur de tuberculose
• Les sujets présentant des métastases actives du système nerveux central (SNC) provoquant des symptômes cliniques ou des métastases nécessitant une intervention thérapeutique, y compris une maladie leptoméningée, sont exclus. Les sujets ayant des antécédents de métastases du SNC traitées (par chirurgie ou radiothérapie) ne sont pas éligibles à moins qu'ils n'aient démontré aucune progression pendant au moins 1 mois et ne nécessitent pas de traitement stéroïdien continu.
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception des médicaments à l'étude
• Sujets féminins enceintes, qui allaitent ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode efficace de contraception
• Toute affection, y compris une affection médicale chronique, qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude
• Sujets avec crises incontrôlées
• Toute contre-indication absolue à la radiothérapie spécifiée dans le protocole sur la base d'une radiothérapie antérieure (déterminée par le radio-oncologue)
• A reçu un traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (y compris ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle) pour le cancer du sein métastatique. Ou, si le patient a déjà reçu des traitements immuno-oncologiques dans le cadre néoadjuvant ou adjuvant au cours des 12 derniers mois.