Immunterapi (NHS-IL12 & Bintrafusp Alfa) og strålebehandling til behandling af hormonreceptorpositiv, HER2 negativ metastatisk brystkræft, REINA-forsøget

Inklusionskriterier:

• Er villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til forsøget og har underskrevet den relevante skriftlige informerede samtykkeformular, godkendt af investigatorens Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC), forud for udførelsen af ​​eventuelle forsøgsaktiviteter
• Er alder >= 18 år på tidspunktet for studieoptagelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1
• Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge en passende præventionsmetode for at undgå graviditet under hele undersøgelsen og i op til 8 uger efter den sidste dosis af forsøgsproduktet på en sådan måde, at risikoen for graviditet minimeres. Mænd på undersøgelse skal også bruge prævention. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) er kvinder, der ikke har været postmenopausale i mere end 1 år eller har gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi

• Har bekræftet HR+ og HER2 negativ brystkræft med kendt metastatisk sygdom. Kvalificerede patienter skal have østrogenreceptor (ER) og/eller progesteron (PR) ekspression på 10 % eller mere ved immunhistokemi (IHC). HER2-negativ eller ikke-amplificeret bestemmes af de nuværende kriterier fra American Society of Clinical Oncology- College of American Pathologists (ASCO-CAP), som er som følger: HER2-testning ved IHC som 0 eller 1+. Hvis HER2 er 2+, skal ISH (in situ hybridisering) udføres. HER2 er positiv, hvis:

  • IHC 3+ baseret på periferien membranfarvning, dvs

    • Fuldstændig, intens

  • ISH positiv baseret på:

    • Single-probe gennemsnitligt HER2 kopiantal >= 6,0 signaler/celle
    • Dual-probe HER2/CEP17 ratio >= 2,0 med et gennemsnitligt HER2 kopiantal >= 4,0 signaler/celle
    • Dual-probe HER2/CEP17 ratio >= 2,0 med et gennemsnitligt HER2 kopiantal < 4,0 signaler/celle
    • Dual-probe HER2/CEP17 ratio < 2,0 med et gennemsnitligt HER2 kopiantal >= 6,0 signaler/celle
• Har mindst 2 identificerede steder med metastatisk sygdom. Dette kan omfatte områder med metastatisk sygdom til knoglen, men et yderligere af stederne for metastatisk sygdom skal være modtagelige for biopsi
• Har målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) kriterier
• Har ikke modtaget mere end 5 tidligere kemoterapilinjer og har modtaget mindst én terapilinje med en endokrin terapi eller endokrin terapikombination
• Hæmoglobin >= 10,0 g/dL
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 pr. mm^3)
• Blodpladeantal >= 100 x 10^9/L (>= 100.000 pr. mm^3)
• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder ikke for forsøgspersoner med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi), som kun vil blive tilladt efter godkendelse af behandlende læge, principal investigator (PI) eller co-PI
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde det skal være =< 5 x ULN
• Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg, undersøgelser og vurderinger (inklusive opfølgning)
• Protokoldeltagelse er sådan, at behandlingen vil blive administreret ambulant. Indlæggelsesstatus er ikke påkrævet, og ændring i status kræver ikke fjernelse fra protokollen
• Har ikke fået foretaget en større operation inden for 28 dage før start af undersøgelsesbehandling. Central venøs adgang operationer og/eller placeringer vil ikke blive betragtet som større operationer

Ekskluderingskriterier:

• Anticancerbehandling inden for 14 dage før start af forsøgsbehandling (f. cytoreduktiv behandling, strålebehandling etc.), eller operation inden for 4 uger efter start af forsøgsbehandling

• Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom =< 3 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom, f.eks. livmoderhalskræft in situ
• QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) >= 470 ms
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af M7824 eller NHS-IL-12, med undtagelser af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid
• Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år BEMÆRK: Personer med vitiligo, hypo- eller hyperthyroid sygdom eller psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, er ikke udelukket
• Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa)

• Betydelige akutte eller kroniske infektioner, herunder blandt andet:

  • Kendt historie med at teste positiv test for human immundefekt virus (HIV) eller kendt erhvervet immundefekt syndrom
  • Aktiv hepatitis B-virus (HBV-overfladeantigenpositiv) eller hepatitis C-virus (HCV-antistofpositiv og/eller HCV-RNA-positiv)
  • Forsøgspersoner med kendt aktiv tuberkulose (historie med eksponering eller historie med positiv tuberkulosetest plus tilstedeværelse af kliniske symptomer, fysiske eller radiografiske fund)
• Historie om allogen organtransplantation
• Anamnese med overfølsomhed over for M7824 eller NHS-IL-12 eller ethvert hjælpestof af begge forbindelser
• Anamnese med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv mavesårsygdom eller gastritis, aktive blødende diateser inklusive ethvert individ, der vides at have tegn på en psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke
• Kendt historie med tidligere klinisk diagnose af tuberkulose
• Personer med aktive centralnervesystem (CNS) metastaser, der forårsager kliniske symptomer eller metastaser, der kræver terapeutisk intervention, herunder leptomeningeal sygdom, er udelukket. Personer med en historie med behandlede CNS-metastaser (ved kirurgi eller strålebehandling) er ikke kvalificerede, medmindre de ikke har vist nogen progression i mindst 1 måned og ikke kræver fortsat steroidbehandling.
• Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 30 dage efter modtagelse af studiemedicin
• Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide, ammer eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke anvender en effektiv præventionsmetode
• Enhver tilstand, inklusive kronisk medicinsk tilstand, som efter investigatorens mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater
• Personer med ukontrollerede anfald
• Enhver absolut kontraindikation til protokol specificeret strålebehandling baseret på forudgående strålebehandling (bestemt af stråleonkolog)
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) antistof (inklusive ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje) for metastatisk brystkræft. Eller hvis patienten har haft tidligere immun-onkologiske behandlinger i neoadjuverende eller adjuverende omgivelser inden for de seneste 12 måneder.