Imunoterapia (NHS-IL12 e Bintrafusp Alfa) e radioterapia para o tratamento de câncer de mama metastático com receptor hormonal positivo e HER2 negativo, o estudo REINA

Critério de inclusão:

• Está disposto e é capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo e assinou o formulário de consentimento informado apropriado, aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB)/Comitê de Ética Independente (IEC) do investigador, antes da realização de quaisquer atividades do estudo
• Tem idade >= 18 anos no momento da entrada no estudo
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
• As mulheres com potencial para engravidar devem usar um método contraceptivo adequado para evitar a gravidez durante todo o estudo e até 8 semanas após a última dose do produto experimental de forma que o risco de gravidez seja minimizado. Os homens em estudo também devem estar usando métodos contraceptivos. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) são mulheres que não estiveram na pós-menopausa por mais de 1 ano ou foram submetidas a histerectomia ou ooforectomia bilateral

• Tem câncer de mama HR+ e HER2 negativo confirmado com doença metastática conhecida. Os pacientes elegíveis devem ter expressão de receptor de estrogênio (ER) e/ou progesterona (PR) de 10% ou mais por imuno-histoquímica (IHC). HER2 negativo ou não amplificado é determinado pelos critérios atuais da American Society of Clinical Oncology- College of American Pathologists (ASCO-CAP), que são os seguintes: Teste de HER2 por IHC como 0 ou 1+. Se HER2 for 2+, ISH (hibridização in situ) deve ser realizada. HER2 é positivo se:

  • IHC 3+ com base na coloração da membrana circunferencial que é

    • Completo, intenso

  • ISH positivo com base em:

    • Número médio de cópias de HER2 de sonda única >= 6,0 sinais/célula
    • Relação HER2/CEP17 de sonda dupla >= 2,0 com um número médio de cópias de HER2 >= 4,0 sinais/célula
    • Relação HER2/CEP17 de sonda dupla >= 2,0 com um número médio de cópias de HER2 < 4,0 sinais/célula
    • Relação HER2/CEP17 de sonda dupla < 2,0 com um número médio de cópias de HER2 >= 6,0 sinais/célula
• Tem pelo menos 2 locais identificados de doença metastática. Isso pode incluir áreas de doença metastática para o osso, mas um dos locais adicionais de doença metastática deve ser passível de biópsia
• Tem doença mensurável pelos critérios dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST)
• Não recebeu mais de 5 linhas anteriores de quimioterapia e recebeu pelo menos uma linha de terapia com terapia endócrina ou combinação de terapia endócrina
• Hemoglobina >= 10,0 g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 por mm^3)
• Contagem de plaquetas >= 100 x 10^9/L (>= 100.000 por mm^3)
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN). Isso não se aplica a indivíduos com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas mediante aprovação do médico assistente, investigador principal (PI) ou co-PI
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser =< 5 x LSN
• O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas agendadas, exames e avaliações (incluindo acompanhamento)
• A adesão ao protocolo é tal que o tratamento será administrado em regime ambulatorial. O status de paciente internado não é necessário e a mudança no status não requer remoção do protocolo
• Não teve cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores ao início do tratamento do estudo. Cirurgias e/ou colocações de acesso venoso central não seriam consideradas cirurgia de grande porte

Critério de exclusão:

• Tratamento anticâncer dentro de 14 dias antes do início do tratamento experimental (por exemplo, terapia citorredutora, radioterapia, etc.) ou cirurgia dentro de 4 semanas após o início do tratamento experimental

• História de outra malignidade primária, exceto por:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida = < 3 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença, por exemplo, câncer cervical in situ
• Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTc) >= 470 ms
• Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 28 dias antes da primeira dose de M7824 ou NHS-IL-12, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona, ou um corticosteróide equivalente
• Doença autoimune documentada ativa ou prévia nos últimos 2 anos NOTA: Indivíduos com vitiligo, doença hipo ou hipertireoidiana ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico não são excluídos
• Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa)

• Infecções agudas ou crônicas significativas, incluindo, entre outras:

  • História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida
  • Vírus da hepatite B ativo (positivo para o antígeno de superfície do HBV) ou vírus da hepatite C (positivo para o anticorpo do HCV e/ou positivo para o RNA do HCV)
  • Indivíduos com tuberculose ativa conhecida (história de exposição ou história de teste de tuberculose positivo mais presença de sintomas clínicos, achados físicos ou radiográficos)
• História do transplante alogênico de órgãos
• História de hipersensibilidade a M7824 ou NHS-IL-12 ou qualquer excipiente de qualquer um dos compostos
• História de doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não limitada a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão descontrolada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa ou gastrite, diátese hemorrágica ativa, incluindo qualquer indivíduo conhecido por ter evidência de uma doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito
• História conhecida de diagnóstico clínico prévio de tuberculose
• Indivíduos com metástases ativas do sistema nervoso central (SNC) causando sintomas clínicos ou metástases que requerem intervenção terapêutica, incluindo doença leptomeníngea, são excluídos. Indivíduos com histórico de metástases do SNC tratadas (por cirurgia ou radioterapia) não são elegíveis, a menos que não tenham demonstrado progressão por pelo menos 1 mês e não requeiram terapia contínua com esteroides.
• Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após o recebimento dos medicamentos do estudo
• Indivíduos do sexo feminino que estejam grávidas, amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não estejam empregando um método eficaz de controle de natalidade
• Qualquer condição, incluindo condição médica crônica, que, na opinião do investigador, interferiria na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo
• Indivíduos com convulsões descontroladas
• Qualquer contra-indicação absoluta à radioterapia especificada pelo protocolo com base na radioterapia anterior (determinada pelo oncologista de radiação)
• Recebeu terapia anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluindo ipilimumabe ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação) para câncer de mama metastático. Ou, se o paciente teve terapias imuno-oncológicas anteriores no cenário neoadjuvante ou adjuvante nos últimos 12 meses.