Immunoterapia (NHS-IL12 & Bintrafusp Alfa) ja sädehoito hormonireseptoripositiivisen, HER2-negatiivisen metastaattisen rintasyövän hoitoon, REINA-tutkimus

Sisällyttämiskriteerit:

• on halukas ja kykenevä antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen tutkimukseen ja on allekirjoittanut asianmukaisen kirjallisen tietoisen suostumuslomakkeen, jonka tutkijan Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) on hyväksynyt ennen minkään kokeen suorittamista
• Onko ikä >= 18 vuotta opiskeluhetkellä
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä riittävää ehkäisymenetelmää raskauden välttämiseksi koko tutkimuksen ajan ja enintään 8 viikon ajan viimeisen tutkimusvalmisteannoksen jälkeen siten, että raskauden riski on minimoitu. Myös opiskelijoiden on käytettävä ehkäisyä. Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP) ovat naisia, jotka eivät ole olleet postmenopausaalisessa yli vuoden ajan tai joille on tehty kohdun tai molemminpuolinen munanpoisto

• On vahvistanut HR+- ja HER2-negatiivinen rintasyöpä, jolla on tunnettu metastaattinen sairaus. Kelpoisilla potilailla on oltava estrogeenireseptorin (ER) ja/tai progesteronin (PR) ekspressio vähintään 10 % immunohistokemian (IHC) mukaan. HER2-negatiivinen tai ei-amplifioitu määritetään nykyisten American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists (ASCO-CAP) -kriteerien mukaan, jotka ovat seuraavat: HER2-testaus IHC:llä 0 tai 1+. Jos HER2 on 2+, on suoritettava ISH (in situ -hybridisaatio). HER2 on positiivinen, jos:

  • IHC 3+ perustuu kehäkalvon värjäykseen eli

    • Täydellinen, intensiivinen

  • ISH-positiivinen perustuu:

    • Yhden anturin keskimääräinen HER2-kopioluku >= 6,0 signaalia/solu
    • Kahden koettimen HER2/CEP17-suhde >= 2,0 ja keskimääräinen HER2-kopioluku >= 4,0 signaalia/solu
    • Kahden koettimen HER2/CEP17-suhde >= 2,0 ja keskimääräinen HER2-kopioluku < 4,0 signaalia/solu
    • Kahden koettimen HER2/CEP17-suhde < 2,0 ja keskimääräinen HER2-kopioluku >= 6,0 signaalia/solu
• Sillä on vähintään 2 tunnistettua metastaattisen sairauden kohtaa. Tämä voi sisältää alueita, joissa on luuhun metastaattista sairautta, mutta yhdestä muusta metastaattisen taudin kohdasta on voitava tehdä biopsia
• Sillä on mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteereillä (RECIST)
• on saanut korkeintaan 5 aiempaa kemoterapialinjaa ja on saanut vähintään yhden hoitolinjan endokriinisen hoidon tai endokriinisen hoitoyhdistelmän kanssa
• Hemoglobiini >= 10,0 g/dl
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (>= 1500 per mm^3)
• Verihiutalemäärä >= 100 x 10^9/l (>= 100 000 per mm^3)
• Seerumin bilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN). Tämä ei koske koehenkilöitä, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa), jotka sallitaan vain hoitavan lääkärin, päätutkijan (PI) tai apu-PI:n suostumuksella.
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x normaalin yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava olla = < 5 x ULN
• Tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja määräaikaisten käyntien, tutkimuksien ja arvioiden (mukaan lukien seuranta)
• Protokollaosallistuminen on sellaista, että hoito suoritetaan avohoidossa. Potilastausta ei vaadita, eikä tilan muutos edellytä poistamista protokollasta
• Hänelle ei ole tehty suurta leikkausta 28 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista. Keskuslaskimon pääsyleikkauksia ja/tai sijoitteluja ei pidetä suurena leikkauksena

Poissulkemiskriteerit:

• Syöpähoito 14 päivän sisällä ennen koehoidon aloittamista (esim. sytoreduktiivinen hoito, sädehoito jne.) tai leikkaus 4 viikon kuluessa koehoidon aloittamisesta

• Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia paitsi:

  • Pahanlaatuinen syöpä, jota hoidetaan parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta = < 3 vuotta ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta ja vähäinen uusiutumisriski
  • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
  • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä sairaudesta, esim. kohdunkaulan syöpä in situ
• QT-aika korjattu sykkeellä (QTc) >= 470 ms
• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä M7824- tai NHS-IL-12-annosta, lukuun ottamatta intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia, tai vastaava kortikosteroidi
• Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus viimeisen 2 vuoden aikana HUOMAUTUS: Potilaita, joilla on vitiligo, hypo- tai hypertyreoosi tai psoriaasi, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa, ei suljeta pois.
• Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus)

• Merkittävät akuutit tai krooniset infektiot, mukaan lukien mm.

  • Tunnettu positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän varalta
  • Aktiivinen B-hepatiittivirus (HBV-pinta-antigeenipositiivinen) tai hepatiitti C-virus (HCV-vasta-ainepositiivinen ja/tai HCV-RNA-positiivinen)
  • Potilaat, joilla tiedetään aktiivinen tuberkuloosi (altistushistoria tai positiivinen tuberkuloositesti sekä kliiniset oireet, fyysiset tai radiografiset löydökset)
• Allogeenisen elinsiirron historia
• Yliherkkyys M7824:lle tai NHS-IL-12:lle tai jommankumman yhdisteen jollekin apuaineelle
• Aiempi hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, aktiivinen peptinen haavatauti tai gastriitti, aktiivinen verenvuotodiateesi mukaan lukien kaikki henkilöt, joilla tiedetään olevan todisteita psykiatrinen sairaus/sosiaalinen tilanne, joka rajoittaisi opiskeluvaatimusten noudattamista tai vaarantaisi tutkittavan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus
• Tunnettu aiemman kliinisen tuberkuloosidiagnoosin historia
• Potilaat, joilla on aktiivisen keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä, jotka aiheuttavat kliinisiä oireita tai etäpesäkkeitä, jotka vaativat terapeuttista interventiota, mukaan lukien leptomeningeaalinen sairaus, eivät sisälly tähän. Potilaat, joilla on aiemmin ollut hoidettuja keskushermoston etäpesäkkeitä (leikkauksella tai sädehoidolla), eivät ole kelvollisia, elleivät he ole osoittaneet etenemistä vähintään kuukauteen eivätkä he tarvitse jatkuvaa steroidihoitoa.
• Elävän heikennetyn rokotuksen vastaanottaminen 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa tai 30 päivän kuluessa tutkimuslääkkeiden saamisesta
• Naishenkilöt, jotka ovat raskaana, imettävät tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää
• Mikä tahansa sairaus, mukaan lukien krooninen sairaus, joka tutkijan mielestä häiritsee tutkimushoidon arviointia tai potilasturvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa
• Kohteet, joilla on hallitsemattomia kohtauksia
• Mikä tahansa ehdoton vasta-aihe protokollan mukaiselle sädehoidolle, joka perustuu aikaisempaan sädehoitoon (sädeonkologin määrittelemä)
• on saanut aiemmin hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- tai anti-sytotoksisella T-lymfosyyttiin liittyvällä antigeeni-4 (CTLA-4) -vasta-aineella (mukaan lukien ipilimumabi tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin) metastasoituneelle rintasyövälle. Tai jos potilas on saanut aikaisempia immuuni-onkologisia hoitoja neoadjuvantti- tai adjuvanttihoitona viimeisten 12 kuukauden aikana.