Иммунотерапия (NHS-IL12 и Bintrafusp Alfa) и лучевая терапия для лечения положительного гормонального рецептора, HER2-отрицательного метастатического рака молочной железы, исследование REINA

Критерии включения:

• Желает и может дать письменное информированное согласие на исследование и подписал соответствующую форму письменного информированного согласия, одобренную Институциональным наблюдательным советом (IRB)/Независимым комитетом по этике (НЭК) исследователя до проведения каких-либо мероприятий в рамках исследования.
• Возраст >= 18 лет на момент начала обучения
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) — 0–1.
• Женщины детородного возраста должны использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать беременности на протяжении всего исследования и в течение 8 недель после приема последней дозы исследуемого продукта таким образом, чтобы минимизировать риск беременности. Мужчины, участвующие в исследовании, также должны использовать противозачаточные средства. Женщины детородного возраста (WOCBP) - это женщины, которые не находились в постменопаузе более 1 года или перенесли гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию.

• Подтвержденный HR+ и HER2-отрицательный рак молочной железы с известными метастазами. Подходящие пациенты должны иметь экспрессию рецептора эстрогена (ER) и / или прогестерона (PR) 10% или выше по данным иммуногистохимии (IHC). Отрицательный или неамплифицированный HER2 определяется текущими критериями Американского общества клинической онкологии-Колледжа американских патологоанатомов (ASCO-CAP), которые заключаются в следующем: тестирование HER2 с помощью IHC как 0 или 1+. Если HER2 равен 2+, необходимо провести ISH (гибридизацию in situ). HER2 положительный, если:

  • ИГХ 3+ на основе окрашивания периферической мембраны, т.е.

    • Полный, интенсивный

  • ISH положительный на основании:

    • Среднее число копий HER2 для одного зонда >= 6,0 сигналов/клетку
    • Соотношение HER2/CEP17 с двумя зондами >= 2,0 со средним числом копий HER2 >= 4,0 сигналов/клетку
    • Соотношение HER2/CEP17 с двумя зондами >= 2,0 со средним числом копий HER2 <4,0 сигналов/клетку
    • Соотношение HER2/CEP17 с двумя зондами < 2,0 со средним числом копий HER2 >= 6,0 сигналов/клетку
• Имеет как минимум 2 идентифицированных очага метастатического заболевания. Это может включать области метастазирования в кость, но еще одно из мест метастазирования должно поддаваться биопсии.
• Имеет измеримое заболевание по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST)
• Получил не более 5 предыдущих линий химиотерапии и получил по крайней мере одну линию терапии с эндокринной терапией или комбинацией эндокринной терапии
• Гемоглобин >= 10,0 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1,5 x 10^9/л (>= 1500 на мм^3)
• Количество тромбоцитов >= 100 x 10^9/л (>= 100 000 на мм^3)
• Билирубин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). Это не относится к субъектам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени), которые будут допущены только с одобрения лечащего врача, главного исследователя (PI) или со-PI.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, и в этом случае она должна быть =< 5 х ВГН
• Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и запланированные визиты, осмотры и оценки (включая последующее наблюдение)
• Участие в протоколе таково, что лечение будет проводиться амбулаторно. Стационарное состояние не требуется, и изменение статуса не требует удаления из протокола
• Не было серьезных операций в течение 28 дней до начала исследуемого лечения. Операции с доступом к центральным венам и/или их размещение не будут считаться серьезной операцией.

Критерий исключения:

• Противораковое лечение в течение 14 дней до начала пробного лечения (например, циторедуктивная терапия, лучевая терапия и т. д.) или хирургическое вмешательство в течение 4 недель после начала пробного лечения.

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и без известного активного заболевания = < 3 лет до первой дозы исследуемого препарата и низкий потенциальный риск рецидива
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания, например, рак шейки матки in situ
• Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) >= 470 мс
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы M7824 или NHS-IL-12, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/день преднизолона, или эквивалентный кортикостероид
• Активное или ранее подтвержденное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с витилиго, гипо- или гипертиреозом или псориазом, не требующие системного лечения, не исключаются.
• Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит)

• Серьезные острые или хронические инфекции, включая, среди прочего:

  • Известная история положительного теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита
  • Активный вирус гепатита В (положительный результат на поверхностный антиген ВГВ) или вирус гепатита С (положительный результат на антитела к ВГС и/или положительный результат на РНК ВГС)
  • Субъекты с известным активным туберкулезом (в анамнезе контакт или положительный тест на туберкулез в анамнезе плюс наличие клинических симптомов, физические или рентгенологические данные)
• История аллогенной трансплантации органов
• История гиперчувствительности к M7824 или NHS-IL-12 или любому вспомогательному веществу любого соединения.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание в анамнезе, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активную язвенную болезнь или гастрит, активный геморрагический диатез, включая любого субъекта, у которого имеются признаки психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие
• Известная история предыдущего клинического диагноза туберкулеза
• Субъекты с активными метастазами в центральной нервной системе (ЦНС), вызывающими клинические симптомы, или метастазами, требующими терапевтического вмешательства, включая лептоменингеальное заболевание, исключаются. Субъекты с метастазами в ЦНС в анамнезе (с помощью хирургического вмешательства или лучевой терапии) не подходят, если у них не наблюдается прогрессирования в течение как минимум 1 месяца, и им не требуется продолжение стероидной терапии.
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения исследуемых препаратов.
• Субъекты женского пола, которые беременны, кормят грудью или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не используют эффективный метод контроля над рождаемостью
• Любое состояние, включая хроническое заболевание, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
• Субъекты с неконтролируемыми припадками
• Любое абсолютное противопоказание к указанной в протоколе лучевой терапии, основанное на предшествующей лучевой терапии (определяется онкологом-радиологом)
• Получал предшествующую терапию антителами против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или антигеном-4, ассоциированным с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4) (включая ипилимумаб или любые другие антитела или лекарственные средства, специально воздействующие на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек) при метастатическом раке молочной железы. Или, если пациент ранее проходил иммуноонкологическую терапию в неоадъювантном или адъювантном режиме в течение последних 12 месяцев.