Imunoterapie (NHS-IL12 & Bintrafusp Alfa) a radiační terapie pro léčbu metastatického karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory, HER2 negativní, studie REINA

Kritéria pro zařazení:

• Je ochoten a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas se zkouškou a podepsal příslušný písemný informovaný souhlas schválený Institucionální revizní radou (IRB)/nezávislou etickou komisí (IEC) zkoušejícího před provedením jakýchkoli zkušebních činností
• Je věk >= 18 let v době vstupu do studia
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Ženy ve fertilním věku musí používat vhodnou metodu antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění po celou dobu studie a po dobu až 8 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku tak, aby bylo riziko otěhotnění minimalizováno. Muži ve studiu také musí používat antikoncepci. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) jsou ženy, které nebyly postmenopauzální déle než 1 rok nebo neprodělaly hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii

• Má potvrzený HR+ a HER2 negativní karcinom prsu se známým metastatickým onemocněním. Vhodní pacienti musí mít podle imunohistochemie (IHC) expresi estrogenového receptoru (ER) a/nebo progesteronu (PR) 10 % nebo vyšší. HER2 negativní nebo neamplifikovaná je stanovena současnou Americkou společností klinické onkologie - College of American Pathologists (ASCO-CAP), která jsou následující: HER2 testování pomocí IHC jako 0 nebo 1+. Pokud je HER2 2+, musí být provedena ISH (hybridizace in situ). HER2 je pozitivní, pokud:

  • IHC 3+ na základě barvení obvodové membrány, tzn

    • Kompletní, intenzivní

  • ISH pozitivní na základě:

    • Průměrný počet kopií HER2 jedné sondy >= 6,0 signálů/buňku
    • Poměr dvou sond HER2/CEP17 >= 2,0 s průměrným počtem kopií HER2 >= 4,0 signálů/buňku
    • Poměr dvou sond HER2/CEP17 >= 2,0 s průměrným počtem kopií HER2 < 4,0 signály/buňku
    • Poměr dvou sond HER2/CEP17 < 2,0 s průměrným počtem kopií HER2 >= 6,0 signálů/buňku
• Má alespoň 2 identifikovaná místa metastatického onemocnění. To může zahrnovat oblasti metastatického onemocnění do kosti, ale jedno další z míst metastatického onemocnění musí být přístupné pro biopsii
• Má měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odezvy u solidních nádorů (RECIST).
• Podstoupil ne více než 5 předchozích linií chemoterapie a podstoupil alespoň jednu linii terapie s endokrinní terapií nebo kombinací endokrinní terapie
• Hemoglobin >= 10,0 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (>= 1500 na mm^3)
• Počet krevních destiček >= 100 x 10^9/l (>= 100 000 na mm^3)
• Sérový bilirubin =< 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nebude vztahovat na subjekty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kteří budou povoleni pouze po schválení ošetřujícím lékařem, hlavním zkoušejícím (PI) nebo ko-PI
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být =< 5 x ULN
• Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv, vyšetření a hodnocení (včetně sledování)
• Protokolová účast je taková, že léčba bude podávána ambulantně. Stav hospitalizace není vyžadován a změna stavu nevyžaduje odstranění z protokolu
• Neprodělal větší chirurgický zákrok během 28 dnů před zahájením studijní léčby. Operace a/nebo umístění centrálního žilního vstupu by nebyly považovány za velký chirurgický výkon

Kritéria vyloučení:

• Protinádorová léčba do 14 dnů před zahájením zkušební léčby (např. cytoredukční terapie, radioterapie atd.), nebo chirurgický zákrok do 4 týdnů od zahájení zkušební léčby

• Anamnéza jiné primární malignity kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění = < 3 roky před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění, např. rakovina děložního čípku in situ
• QT interval korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) >= 470 ms
• současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou M7824 nebo NHS-IL-12, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nesmí překročit 10 mg/den prednisonu, nebo ekvivalentní kortikosteroid
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let POZNÁMKA: Subjekty s vitiligem, hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nejsou vyloučeny.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)

• Významné akutní nebo chronické infekce, mimo jiné:

  • Známá historie pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience
  • Aktivní virus hepatitidy B (pozitivní povrchový antigen HBV) nebo virus hepatitidy C (pozitivní HCV protilátky a/nebo HCV RNA pozitivní)
  • Jedinci se známou aktivní tuberkulózou (anamnéza expozice nebo pozitivní test na tuberkulózu v anamnéze plus přítomnost klinických příznaků, fyzikální nebo radiografické nálezy)
• Historie alogenní transplantace orgánů
• Anamnéza přecitlivělosti na M7824 nebo NHS-IL-12 nebo na kteroukoli pomocnou látku kterékoli sloučeniny
• Anamnéza nekontrolovaného interkurentního onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nekontrolované hypertenze, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, aktivního peptického vředového onemocnění nebo gastritidy, aktivní krvácivé diatézy včetně jakéhokoli subjektu, o kterém je známo, že má známky psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas
• Známá anamnéza předchozí klinické diagnózy tuberkulózy
• Subjekty s aktivními metastázami centrálního nervového systému (CNS) způsobujícími klinické příznaky nebo metastázy, které vyžadují terapeutickou intervenci, včetně leptomeningeálního onemocnění, jsou vyloučeny. Subjekty s anamnézou léčených metastáz do CNS (chirurgickou nebo radiační terapií) nejsou vhodní, pokud neprokázali žádnou progresi po dobu alespoň 1 měsíce a nevyžadují pokračující léčbu steroidy.
• Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po obdržení studovaných léků
• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo mužské či ženské pacientky s reprodukčním potenciálem, které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce
• Jakýkoli stav, včetně chronického zdravotního stavu, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie
• Subjekty s nekontrolovanými záchvaty
• Jakákoli absolutní kontraindikace protokolem specifikované radioterapie na základě předchozí radioterapie (určené radiačním onkologem)
• byl dříve léčen protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-cytotoxickým antigenem 4 spojeným s T-lymfocyty (CTLA-4) (včetně ipilimumabu nebo jakákoli jiná protilátka nebo léčivo specificky zacílené na kostimulaci T-buněk nebo kontrolní body) pro metastatický karcinom prsu. Nebo pokud pacient v posledních 12 měsících podstoupil předchozí imuno-onkologickou terapii v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě.