Immuntherapie (NHS-IL12 & Bintrafusp Alfa) und Strahlentherapie zur Behandlung von Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs, die REINA-Studie

Einschlusskriterien:

• Ist bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben und hat vor der Durchführung jeglicher Versuchsaktivitäten die entsprechende schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnet, die vom Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) des Prüfers genehmigt wurde
• Ist zum Zeitpunkt des Studieneintritts >= 18 Jahre alt
• Der Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) beträgt 0-1
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der gesamten Studie und bis zu 8 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats eine angemessene Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden, und zwar so, dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird. Auch Männer in der Studie müssen Verhütungsmittel anwenden. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) sind Frauen, die nicht länger als ein Jahr postmenopausal waren oder sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen haben

• Hat HR+- und HER2-negativen Brustkrebs mit bekannter Metastasierung bestätigt. Geeignete Patienten müssen laut Immunhistochemie (IHC) eine Östrogenrezeptor- (ER) und/oder Progesteron- (PR) Expression von 10 % oder mehr aufweisen. HER2-negativ oder nicht amplifiziert wird durch die aktuellen Kriterien der American Society of Clinical Oncology – College of American Pathologists (ASCO-CAP) bestimmt, die wie folgt lauten: HER2-Test durch IHC als 0 oder 1+. Wenn HER2 2+ ist, muss eine ISH (In-situ-Hybridisierung) durchgeführt werden. HER2 ist positiv, wenn:

  • IHC 3+ basiert also auf der Färbung der Umfangsmembran

    • Vollständig, intensiv

  • ISH positiv basierend auf:

    • Durchschnittliche Einzelsonden-Kopienzahl von HER2 >= 6,0 Signale/Zelle
    • Doppelsonden-HER2/CEP17-Verhältnis >= 2,0 mit einer durchschnittlichen HER2-Kopienzahl >= 4,0 Signale/Zelle
    • Doppelsonden-HER2/CEP17-Verhältnis >= 2,0 mit einer durchschnittlichen HER2-Kopienzahl < 4,0 Signale/Zelle
    • Dual-Sonde-HER2/CEP17-Verhältnis < 2,0 mit einer durchschnittlichen HER2-Kopienzahl >= 6,0 Signale/Zelle
• Hat mindestens 2 identifizierte Stellen mit metastasierender Erkrankung. Dazu können Bereiche mit Metastasen im Knochen gehören, aber eine weitere Stelle mit Metastasen muss einer Biopsie zugänglich sein
• Hat anhand der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) eine messbare Erkrankung
• Hat nicht mehr als 5 vorherige Chemotherapielinien erhalten und hat mindestens eine Therapielinie mit einer endokrinen Therapie oder einer endokrinen Therapiekombination erhalten
• Hämoglobin >= 10,0 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 pro mm^3)
• Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/L (>= 100.000 pro mm^3)
• Serumbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Personen mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend unkonjugiert ist und keine Hämolyse oder Leberpathologie vorliegt), die nur mit Genehmigung des behandelnden Arztes, des Hauptprüfarztes (PI) oder des Co-PI zugelassen werden
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor; in diesem Fall muss dies der Fall sein sein =< 5 x ULN
• Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche, Untersuchungen und Beurteilungen (einschließlich Nachuntersuchungen).
• Die Teilnahme am Protokoll sieht vor, dass die Behandlung ambulant durchgeführt wird. Ein stationärer Status ist nicht erforderlich und eine Änderung des Status erfordert keine Streichung aus dem Protokoll
• Hat sich innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keiner größeren Operation unterzogen. Zentralvenöse Zugangsoperationen und/oder Platzierungen würden nicht als größere Operation betrachtet

Ausschlusskriterien:

• Krebsbehandlung innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Probebehandlung (z. B. Zytoreduktive Therapie, Strahlentherapie usw.) oder Operation innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung

• Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms außer:

  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung behandelt wurde =< 3 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und mit geringem potenziellem Risiko für ein Wiederauftreten
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Carcinoma in situ ohne Anzeichen einer Krankheit, z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ
• QT-Intervall korrigiert um Herzfrequenz (QTc) >= 470 ms
• Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von M7824 oder NHS-IL-12, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder ein gleichwertiges Kortikosteroid
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre. HINWEIS: Patienten mit Vitiligo, Hypo- oder Hyperthyreose oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen, sind nicht ausgeschlossen
• Aktive oder zuvor dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa)

• Erhebliche akute oder chronische Infektionen, darunter unter anderem:

  • Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) oder bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom
  • Aktives Hepatitis-B-Virus (HBV-Oberflächenantigen-positiv) oder Hepatitis-C-Virus (HCV-Antikörper-positiv und/oder HCV-RNA-positiv)
  • Personen mit bekannter aktiver Tuberkulose (Exposition in der Vorgeschichte oder positiver Tuberkulosetest in der Vorgeschichte plus Vorliegen klinischer Symptome, körperlicher oder radiologischer Befunde)
• Geschichte der allogenen Organtransplantation
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen M7824 oder NHS-IL-12 oder einen der sonstigen Bestandteile einer dieser Verbindungen
• Vorgeschichte unkontrollierter interkurrenter Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis, aktive Blutungsdiathesen, einschließlich aller Personen, bei denen bekanntermaßen Anzeichen dafür vorliegen eine psychiatrische Erkrankung/soziale Situation, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
• Bekannte Vorgeschichte früherer klinischer Diagnosen von Tuberkulose
• Personen mit aktiven Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), die klinische Symptome verursachen, oder Metastasen, die eine therapeutische Intervention erfordern, einschließlich leptomeningealer Erkrankungen, sind ausgeschlossen. Personen mit einer Vorgeschichte von behandelten ZNS-Metastasen (durch Operation oder Strahlentherapie) sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, sie haben seit mindestens einem Monat keine Progression gezeigt und benötigen keine fortgesetzte Steroidtherapie.
• Erhalt einer abgeschwächten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt der Studienmedikamente
• Weibliche Probanden, die schwanger sind, stillen oder männliche oder weibliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden
• Jeder Zustand, einschließlich chronischer Erkrankungen, der nach Ansicht des Prüfers die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde
• Personen mit unkontrollierten Anfällen
• Jede absolute Kontraindikation für eine protokollspezifische Strahlentherapie basierend auf einer vorherigen Strahlentherapie (festgelegt durch einen Radioonkologen)
• Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-Zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder) erhalten alle anderen Antikörper oder Medikamente, die speziell auf die Kostimulation von T-Zellen oder Checkpoint-Signalwege abzielen) bei metastasiertem Brustkrebs. Oder wenn der Patient in den letzten 12 Monaten zuvor immunonkologische Therapien im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting erhalten hat.