Immunoterapia (NHS-IL12 e Bintrafusp Alfa) e radioterapia per il trattamento del carcinoma mammario metastatico positivo per i recettori ormonali, HER2 negativo, lo studio REINA

Criterio di inclusione:

• È disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto per la sperimentazione e ha firmato l'apposito modulo di consenso informato scritto, approvato dall'Institutional Review Board (IRB)/Comitato etico indipendente (IEC) dello sperimentatore, prima dell'esecuzione di qualsiasi attività di sperimentazione
• Ha un'età >= 18 anni al momento dell'ingresso nello studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1
• Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza durante lo studio e fino a 8 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale in modo tale da ridurre al minimo il rischio di gravidanza. Anche gli uomini in studio devono usare la contraccezione. Le donne in età fertile (WOCBP) sono donne che non sono state in postmenopausa da più di 1 anno o che sono state sottoposte a isterectomia o ovariectomia bilaterale

• Ha confermato carcinoma mammario HR+ e HER2 negativo con malattia metastatica nota. I pazienti idonei devono avere un'espressione del recettore degli estrogeni (ER) e/o del progesterone (PR) pari o superiore al 10% secondo l'immunoistochimica (IHC). HER2 negativo o non amplificato è determinato dagli attuali criteri dell'American Society of Clinical Oncology- College of American Pathologists (ASCO-CAP) che sono i seguenti: HER2 test da IHC come 0 o 1+. Se HER2 è 2+, è necessario eseguire l'ISH (ibridazione in situ). HER2 è positivo se:

  • IHC 3+ basato sulla colorazione circonferenziale della membrana

    • Completo, intenso

  • ISH positivo sulla base di:

    • Numero medio di copie HER2 a sonda singola >= 6,0 segnali/cella
    • Rapporto HER2/CEP17 a doppia sonda >= 2,0 con un numero medio di copie HER2 >= 4,0 segnali/cella
    • Rapporto HER2/CEP17 a doppia sonda >= 2,0 con un numero medio di copie HER2 < 4,0 segnali/cella
    • Rapporto HER2/CEP17 a doppia sonda < 2,0 con un numero medio di copie HER2 >= 6,0 segnali/cella
• Ha almeno 2 sedi identificate di malattia metastatica. Ciò può includere aree di malattia metastatica all'osso, ma un ulteriore sito di malattia metastatica deve essere suscettibile di biopsia
• - Ha una malattia misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).
• Ha ricevuto non più di 5 linee precedenti di chemioterapia e ha ricevuto almeno una linea di terapia con una terapia endocrina o una combinazione di terapia endocrina
• Emoglobina >= 10,0 g/dL
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 per mm^3)
• Conta piastrinica >= 100 x 10^9/L (>= 100.000 per mm^3)
• Bilirubina sierica = < 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN). Ciò non si applicherà ai soggetti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo previa approvazione del medico curante, ricercatore principale (PI) o co-PI
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere =< 5 x ULN
• - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite programmate, gli esami e le valutazioni (compreso il follow-up)
• La partecipazione al protocollo è tale che il trattamento sarà somministrato in regime ambulatoriale. Lo stato di ricovero non è richiesto e il cambiamento di stato non richiede la rimozione dal protocollo
• - Non ha subito un intervento chirurgico importante nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio. Gli interventi chirurgici e/o i posizionamenti dell'accesso venoso centrale non sarebbero considerati interventi di chirurgia maggiore

Criteri di esclusione:

• Trattamento antitumorale entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova (ad es. terapia citoriduttiva, radioterapia ecc.) o intervento chirurgico entro 4 settimane dall'inizio del trattamento di prova

• Storia di un altro tumore maligno primitivo ad eccezione di:

  • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota = < 3 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia, ad esempio cancro cervicale in situ
• Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) >= 470 ms
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di M7824 o NHS-IL-12, ad eccezione dei corticosteroidi intranasali e inalatori o dei corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone, o un corticosteroide equivalente
• Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni NOTA: non sono esclusi i soggetti con vitiligine, ipo o ipertiroidismo o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico
• Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa)

• Infezioni acute o croniche significative tra cui, tra l'altro:

  • Storia nota di test positivo al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota
  • Virus attivo dell'epatite B (antigene di superficie HBV positivo) o virus dell'epatite C (anticorpo HCV positivo e/o HCV RNA positivo)
  • Soggetti con tubercolosi attiva nota (storia di esposizione o storia di test tubercolare positivo più presenza di sintomi clinici, risultati fisici o radiografici)
• Storia del trapianto d'organo allogenico
• Storia di ipersensibilità a M7824 o NHS-IL-12 o qualsiasi eccipiente di entrambi i composti
• Anamnesi di malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva compreso qualsiasi soggetto noto per avere evidenza di una malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di dare il consenso informato scritto
• Storia nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi
• Sono esclusi i soggetti con metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) che causano sintomi clinici o metastasi che richiedono un intervento terapeutico, inclusa la malattia leptomeningea. I soggetti con una storia di metastasi del SNC trattate (tramite intervento chirurgico o radioterapia) non sono ammissibili a meno che non abbiano dimostrato alcuna progressione per almeno 1 mese e non richiedano la continuazione della terapia steroidea.
• Ricezione della vaccinazione con virus vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla somministrazione dei farmaci oggetto dello studio
• Soggetti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite
• Qualsiasi condizione, inclusa la condizione medica cronica, che, a parere dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio
• Soggetti con crisi epilettiche incontrollate
• Qualsiasi controindicazione assoluta alla radioterapia specificata dal protocollo basata su una precedente radioterapia (determinata dal radioterapista oncologo)
• Ha ricevuto una precedente terapia con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antigene-4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint) per il carcinoma mammario metastatico. Oppure, se il paziente ha avuto precedenti terapie immuno-oncologiche in ambito neoadiuvante o adiuvante negli ultimi 12 mesi.