用于治疗激素受体阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌的免疫疗法（NHS-IL12 和 Bintrafusp Alfa）和放射疗法，REINA 试验

纳入标准：

• 愿意并能够为试验提供书面知情同意书，并已签署适当的书面知情同意书，并在进行任何试验活动之前由研究者的机构审查委员会 (IRB)/独立伦理委员会 (IEC) 批准
• 入学时年龄 >= 18 岁
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-1
• 有生育能力的女性必须使用适当的避孕方法，以在整个研究期间和最后一剂研究产品后长达 8 周内避免怀孕，从而将怀孕风险降至最低。 参加学习的男性也必须采取避孕措施。 育龄妇女 (WOCBP) 是绝经后未超过 1 年或未接受子宫切除术或双侧卵巢切除术的妇女

• 已确认患有已知转移性疾病的 HR+ 和 HER2 阴性乳腺癌。 符合条件的患者必须具有 10% 或更高的免疫组织化学 (IHC) 雌激素受体 (ER) 和/或黄体酮 (PR) 表达。 HER2 阴性或非扩增由当前美国临床肿瘤学会-美国病理学家学会 (ASCO-CAP) 标准确定，标准如下：通过 IHC 进行的 HER2 测试为 0 或 1+。 如果 HER2 为 2+，则必须进行 ISH（原位杂交）。 如果出现以下情况，则 HER2 呈阳性：

  • IHC 3+ 基于环膜染色，即

    • 完整、激烈

  • ISH 阳性基于：

    • 单探针平均 HER2 拷贝数 >= 6.0 信号/细胞
    • 双探针 HER2/CEP17 比率 >= 2.0，平均 HER2 拷贝数 >= 4.0 信号/细胞
    • 双探针 HER2/CEP17 比率 >= 2.0，平均 HER2 拷贝数 < 4.0 个信号/细胞
    • 双探针 HER2/CEP17 比率 < 2.0，平均 HER2 拷贝数 >= 6.0 个信号/细胞
• 至少有 2 个确定的转移性疾病部位。 这可能包括骨转移病灶区域，但另外一个转移病灶部位必须能够进行活检
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 标准具有可测量的疾病
• 以前接受过不超过 5 线的化疗，并且至少接受过 1 线内分泌治疗或内分泌治疗联合治疗
• 血红蛋白 >= 10.0 克/分升
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L（>= 1500/mm^3）
• 血小板计数 >= 100 x 10^9/L（>= 100,000 每毫米^3）
• 血清胆红素 =< 1.5 x 机构正常上限 (ULN)。 这不适用于确诊为吉尔伯特综合征（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学的情况下主要是未结合的高胆红素血症）的受试者，只有在治疗医师、首席研究员 (PI) 或联合 PI 批准后才允许受试者
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 x 机构正常上限，除非存在肝转移，在这种情况下必须是 =< 5 x ULN
• 受试者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和预定的访问、检查和评​​估（包括跟进）
• 协议参与使得治疗将作为门诊病人进行。 住院状态不是必需的，状态的变化不需要从协议中删除
• 在开始研究治疗之前的 28 天内没有进行过大手术。 中心静脉通路手术和/或放置不会被视为大手术

排除标准：

• 试验治疗开始前 14 天内接受过抗癌治疗（例如 细胞减灭疗法、放疗等），或在试验治疗开始后 4 周内进行手术

• 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：

  • 以治愈为目的进行治疗且无已知活动性疾病的恶性肿瘤 =< 研究药物首次给药前 3 年且复发的潜在风险低
  • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
  • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗，例如，原位宫颈癌
• 针对心率校正的 QT 间期 (QTc) >= 470 ms
• 在第一次服用 M7824 或 NHS-IL-12 之前的 28 天内正在或之前使用过免疫抑制药物，鼻内和吸入皮质类固醇或生理剂量的全身性皮质类固醇除外，它们不超过 10 毫克/天的泼尼松，或等效的皮质类固醇
• 过去 2 年内患有活动性或先前记录的自身免疫性疾病注意：不排除患有白斑病、甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进症或不需要全身治疗的牛皮癣的受试者
• 活动性或先前记录的炎症性肠病（例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎）

• 严重的急性或慢性感染包括：

  • 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性检测史或已知的获得性免疫缺陷综合征
  • 活动性乙型肝炎病毒（HBV 表面抗原阳性）或丙型肝炎病毒（HCV 抗体阳性和/或 HCV RNA 阳性）
  • 患有已知活动性结核病的受试者（接触史或结核病试验阳性史加上临床症状、体格检查或放射学检查结果的存在）
• 同种异体器官移植史
• 对 M7824 或 NHS-IL-12 或任一化合物的任何赋形剂过敏史
• 不受控制的并发疾病史，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、活动性消化性溃疡病或胃炎、活动性出血素质，包括任何已知有证据表明精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守或损害受试者给予书面知情同意的能力
• 先前临床诊断结核病的已知病史
• 具有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移导致临床症状或需要治疗干预的转移（包括软脑膜疾病）的受试者被排除在外。 有 CNS 转移治疗史（通过手术或放疗）的受试者不符合条件，除非他们证明至少 1 个月没有进展，并且不需要继续类固醇治疗。
• 在进入研究前 30 天内或在接受研究药物后 30 天内接受减毒活疫苗接种
• 未采用有效节育方法的怀孕、哺乳期女性受试者或具有生殖潜能的男性或女性患者
• 研究者认为会干扰研究治疗的评估或患者安全或研究结果的解释的任何状况，包括慢性疾病
• 癫痫发作不受控制的受试者
• 根据之前的放疗（由放射肿瘤学家确定）对协议规定的放疗有任何绝对禁忌症
• 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体（包括易普利姆玛或任何其他专门针对转移性乳腺癌的 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物。 或者，如果患者在过去 12 个月内在新辅助或辅助环境中接受过免疫肿瘤学治疗。