Immunoterapia (NHS-IL12 i Bintrafusp Alfa) i radioterapia w leczeniu przerzutowego raka piersi z dodatnim receptorem hormonalnym i HER2 ujemnym, badanie REINA

Kryteria przyjęcia:

• Jest chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie i podpisał odpowiedni pisemny formularz świadomej zgody, zatwierdzony przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB)/Niezależną Komisję Etyczną (IEC) badacza, przed wykonaniem jakichkolwiek czynności związanych z badaniem
• Ma wiek >= 18 lat w momencie rozpoczęcia studiów
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, aby uniknąć zajścia w ciążę podczas całego badania i do 8 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu w taki sposób, aby zminimalizować ryzyko zajścia w ciążę. Mężczyźni na studiach również muszą stosować antykoncepcję. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) to kobiety, które nie były po menopauzie dłużej niż 1 rok lub przeszły histerektomię lub obustronne wycięcie jajników

• Potwierdzony rak piersi HR+ i HER2-ujemny z rozpoznaną chorobą przerzutową. Kwalifikujący się pacjenci muszą wykazywać ekspresję receptora estrogenu (ER) i/lub progesteronu (PR) na poziomie 10% lub wyższym, co oznacza badanie immunohistochemiczne (IHC). HER2 ujemny lub bez amplifikacji jest określany na podstawie aktualnych kryteriów Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej – College of American Pathologists (ASCO-CAP), które są następujące: test HER2 według IHC jako 0 lub 1+. Jeśli HER2 wynosi 2+, należy przeprowadzić ISH (hybrydyzacja in situ). HER2 jest dodatni, jeśli:

  • Oznacza to, że IHC 3+ opiera się na obwodowym barwieniu błony

    • Pełne, intensywne

  • ISH pozytywny na podstawie:

    • Średnia liczba kopii HER2 z pojedynczej sondy >= 6,0 sygnałów/komórkę
    • Stosunek HER2/CEP17 z podwójną sondą >= 2,0 ze średnią liczbą kopii HER2 >= 4,0 sygnałów/komórkę
    • Współczynnik HER2/CEP17 z podwójną sondą >= 2,0 ze średnią liczbą kopii HER2 < 4,0 sygnałów/komórkę
    • Stosunek HER2/CEP17 z podwójną sondą < 2,0 ze średnią liczbą kopii HER2 >= 6,0 sygnałów/komórkę
• Ma co najmniej 2 zidentyfikowane miejsca choroby przerzutowej. Może to obejmować obszary przerzutów do kości, ale jedno dodatkowe miejsce przerzutów musi nadawać się do biopsji
• Ma mierzalną chorobę według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST).
• Otrzymała nie więcej niż 5 poprzednich linii chemioterapii i otrzymała co najmniej jedną linię terapii z terapią hormonalną lub kombinacją terapii hormonalnej
• Hemoglobina >= 10,0 g/dl
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (>= 1500 na mm^3)
• Liczba płytek krwi >= 100 x 10^9/l (>= 100 000 na mm^3)
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN). Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby), którzy będą dopuszczeni do badania wyłącznie po zatwierdzeniu przez lekarza prowadzącego, głównego badacza (PI) lub współ-PI
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy w danej instytucji, chyba że występują przerzuty do wątroby, w takim przypadku należy być =< 5 x GGN
• Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia i zaplanowanych wizyt, badań i ocen (w tym obserwacji)
• Udział w protokole jest taki, że leczenie będzie prowadzone ambulatoryjnie. Status pacjenta hospitalizowanego nie jest wymagany, a zmiana statusu nie powoduje wykreślenia z protokołu
• Nie miał poważnej operacji w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Operacje dostępu do żył centralnych i/lub umieszczanie ich nie będą uważane za poważną operację

Kryteria wyłączenia:

• Leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego (np. cytoredukcyjna, radioterapia itp.) lub operacja w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia próbnego

• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby =< 3 lata przed podaniem pierwszej dawki badanego leku io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby, np. rak szyjki macicy in situ
• Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) >= 470 ms
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki M7824 lub NHS-IL-12, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu, lub równoważny kortykosteroid
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat UWAGA: Pacjenci z bielactwem, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy lub łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego nie są wykluczeni
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego)

• Znaczące ostre lub przewlekłe infekcje, w tym między innymi:

  • Znana historia pozytywnego wyniku testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności
  • Aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (dodatni antygen powierzchniowy HBV) lub wirus zapalenia wątroby typu C (dodatni na obecność przeciwciał HCV i/lub RNA HCV)
  • Osoby ze stwierdzoną aktywną gruźlicą (historia narażenia lub pozytywny wynik testu na gruźlicę plus obecność objawów klinicznych, wyniki fizyczne lub radiologiczne)
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów
• Historia nadwrażliwości na M7824 lub NHS-IL-12 lub na którąkolwiek substancję pomocniczą któregokolwiek ze związków
• Historia niekontrolowanej choroby współistniejącej, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka, czynna skaza krwotoczna, w tym każdy pacjent, u którego stwierdzono objawy choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymaganiami badania lub zagrażają zdolności uczestnika do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
• Znana historia wcześniejszej klinicznej diagnozy gruźlicy
• Pacjenci z aktywnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) powodującymi objawy kliniczne lub przerzutami wymagającymi interwencji terapeutycznej, w tym chorobą opon mózgowo-rdzeniowych, są wykluczeni. Pacjenci z historią leczonych przerzutów do OUN (za pomocą operacji lub radioterapii) nie kwalifikują się, chyba że wykazali brak progresji przez co najmniej 1 miesiąc i nie wymagają kontynuacji terapii steroidowej.
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania badanego leku
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznej metody antykoncepcji
• Jakikolwiek stan, w tym przewlekły stan chorobowy, który w opinii badacza mógłby zakłócać ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania
• Pacjenci z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi
• Wszelkie bezwzględne przeciwwskazania do radioterapii określonej w protokole na podstawie wcześniejszej radioterapii (określone przez radioterapię onkologa)
• był wcześniej leczony przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub antygenem 4 związanym z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA-4) (w tym ipilimumabem lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych) raka piersi z przerzutami. Lub, jeśli pacjent miał wcześniejsze terapie immunoonkologiczne w ramach leczenia neoadiuwantowego lub adjuwantowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy.